概述：本文通過分析總結4項關于干細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應用的文獻，從而評估干細胞移植作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點介紹了干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床效果有哪些。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，其特點是免疫系統(tǒng)異常攻擊身體自身的組織和器官。這種疾病可以影響皮膚、關節(jié)、腎臟、心臟、肺部、大腦以及血液系統(tǒng)等多個器官。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀多樣，包括但不限于皮疹、疲勞、關節(jié)痛、發(fā)熱和腎臟問題等。診斷通常基于臨床癥狀、實驗室檢查（如抗核抗體檢測）以及其他相關檢查結果。

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法

目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法包括：抗炎藥物、免疫抑制劑、生物制劑和新興的干細胞療法。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

這些治療方法雖然在控制病情方面取得了一定的成效，但也存在一些顯著的缺點。比如，藥物副作用大，像免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤等可能導致嚴重的副作用，包括骨髓抑制、感染風險增加、肝臟和腎臟損害等。生物制劑雖然有效，但也可能引起感染、心血管事件和癌癥等嚴重副作用。

4項研究135例患者，證明干細胞療法成為戰(zhàn)勝系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效安全的途徑

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供新的修復策略。

①臨床試驗一：間充質(zhì)干細胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果

2010年7月21日，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院孫凌云教授團隊在國際期刊《臨床和流行病學研究》上發(fā)表了一篇關于《異基因間充質(zhì)干細胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡：一項初步臨床研究》的研究成果。^【1】

從2007年3月11日至2008年11月4日，15名患有持續(xù)活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者入組并接受了MSCT治療。

有效性評估

平均隨訪期為17.2±9.5個月。共有13名患者隨訪超過12個月。所有患者在接受間充質(zhì)干細胞治療后均出現(xiàn)臨床改善，SLEDAI評分和24小時蛋白尿顯著下降。

1個月和3個月時抗雙鏈DNA水平下降與基線相比差異顯著(p<0.05)

在12個月的隨訪中，SLEDAI評分從12.2±3.3降至3.2±2.8，蛋白尿從2505.0±1323.9降至858.0±800.7mg/24 h（所有p<0.05，配對t檢驗，n=12）。

安全性評估：在1年的隨訪中，13名患者中有2名蛋白尿復發(fā)，未報告嚴重不良事件。

綜上所述，異基因間充質(zhì)干細胞移植可改善難治性狼瘡患者的疾病活動性、改善血清學標志物并穩(wěn)定腎功能。異基因間充質(zhì)干細胞移植對治療對常規(guī)治療方案無效的SLE患者有益。

②臨床試驗二：干細胞移植對不同類型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的效果分析

2015年11月5日，江蘇大學附屬醫(yī)院風濕免疫科在《中國組織工程研究》上發(fā)表了一篇關于《臍帶間充質(zhì)干細胞移植對不同證型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的效果分析》的研究成果。^【2】

全部病例來自2012年4月至2014年12月期間江蘇大學附屬醫(yī)院風濕免疫科進行間充質(zhì)干細胞移植的患者21例。

有效性評估

1.移植后活動度評分，實驗尿蛋白定量的變化

移植后1，3，6個月，患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分、實驗尿蛋白定量下降(P < 0.01)，并在隨診1年和2年的2例患者中保持穩(wěn)定。(圖1)。

間充質(zhì)干細胞移植后1，3，6個月：

• 肝腎陰虛型患者尿蛋白在明顯下降(P<0.01)
• 熱毒熾盛、氣滯血瘀型患者的尿蛋白含量在移植后1，3個月輕度減少(P<0.05)
• 脾腎陽虛型患者在移植后1個月蛋白尿含量顯著減少(P<0.01)

而移植后3，6個月的尿蛋白定量與移植前相比差異無顯著性意義(表2)。

2.不同證型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血漿白蛋白的變化

不同證型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血漿白蛋白水平在移植后6個月均上升，其中肝腎陰虛、氣滯血瘀和脾腎陽虛型患者顯著升高(P<0.01)，熱毒熾盛型患者較移植前有輕度上升(P<0.05；圖2)。

3.不同證型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血細胞計數(shù)的變化

在移植的21例患者中，有外周血小板減少的9例，其中肝腎陰虛型患者4例，占44.4%，氣滯血瘀型患者3例，占33.3%，脾腎陽虛和證熱毒熾盛型1例，各占11.1%。

移植后6個月，9例患者血小板均出現(xiàn)不同程度的恢復趨勢。

安全性評估：患者移植后均未出現(xiàn)明顯不良反應。

結果表明，臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效，但對不同癥型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效有一定的差異。 

③臨床試驗三：干細胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效分析

2016年9月10日，江蘇大學附屬醫(yī)院在《中國實用醫(yī)藥》上發(fā)表了一篇關于《臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效分析》的研究成果。^【3】

本次研究納入2014年3月~2015年9月于江蘇大學附屬醫(yī)院風濕科進行MSCs移植的18例SLE患者。

有效性評估

1. 移植前后疾病活動度變化：臍帶MSCs移植治療1個月后SLE患者SLEDAI為 (10.8±5.2) 分 , 3個月時為 (6.7±4.6) 分 ,6個月時為 (4.7±3.8) 分 , 均顯著低于治療前的 (13.2±5.0) 分(P<0.01)。
2. 移植前后24h尿蛋白定量變化：SLE患者MSCs移植治療3個月后24h尿蛋白定量為 (1089±818)mg，治療后6個月(750±632)mg/24h, 顯著低于治療前的 (1853±1187)mg/24h (P<0.01)。
3. 移植前后血沉、CRP變化：MSCs移植后1、3、6個月, 患者血沉較移植前均明顯下降 (P<0.01)，MSCs移植后3、6個月患者CRP較移植前降低 (P<0.05)。見表 1。

安全性評估：所有患者在MSCs移植后均未出現(xiàn)明顯不良反應。

結論：間充質(zhì)干細胞移植治療SLE安全有效，遠期療效還需進一步觀察。

④臨床試驗四：干細胞移植耐藥性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長期隨訪研究

2018年3月13日，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院風濕免疫科在行業(yè)期刊《Stem Cell Reports》上發(fā)表了一篇關于《異基因間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞移植耐藥性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長期隨訪研究》的研究成果。^【4】

共招募了81名患者，有22名接受了同種異體BM-MSC，剩下的當作對照組。

有效性評估

1.疾病緩解和復發(fā)評估

• 在5年的隨訪中，22名患者 (22/81, 27%) 達到完全臨床緩解 (圖1B)。另有6名患者 (6/81, 7%) 達到部分臨床緩解，5年總體完全和部分臨床緩解率為34%。
• 總計37名患者在5年隨訪時達到臨床緩解，此后9名患者復發(fā)，5年總體復發(fā)率為24% (9/37)。

2.疾病活動性和血清學變化評估

• MSCT后SLEDAI評分顯著下降，且在5年之后仍保持較低水平（p<0.05）（圖2A）。
• MSCT后血清白蛋白水平升高，與基線水平相比，在 1、2、3、4 和5年隨訪中均具有統(tǒng)計學意義（所有 p < 0.05，圖2B）。
• MSCT后血清補體3顯著升高（所有p<0.05，圖2C），而血清補體4略有升高，但與基線水平相比無統(tǒng)計學差異（所有p>0.05，圖2D）。

3.腎功能分析

• 66例患者基線時蛋白尿增多（>0.5g/24 小時）.
• MSCT注射后，24小時蛋白尿在1、2、3、4和5年的隨訪中均顯著下降（所有P<0.05，圖3A）。
• 基線時分別有35、33和30例患者的血清尿素氮、肌酐和尿酸異常。然而，這些指標在注射MSCT后均無明顯變化（圖3B-3D）。

4.血液學隨訪評估

• 基線時，24、41和26名患者分別患有自身免疫性白細胞減少癥、貧血和血小板減少癥。
• MSCT注射后外周白細胞計數(shù)在 1、2、3、4 和 5 年隨訪中顯著增加（所有p<0.05，圖4A）。
• 血紅蛋白水平升高，在2年隨訪中具有統(tǒng)計學意義（p<0.05，圖4B）。
• 此外，MSCT后外周血小板數(shù)量增加，在2、3 和5年隨訪中具有統(tǒng)計學意義（p<0.05，圖4C）。

5.其他器官功能變化

• 1例狼瘡患者繼發(fā)干燥綜合征和間質(zhì)性肺病，在UC-MSCT后間質(zhì)性肺炎明顯好轉。
• 有4例患者在MSCT移植后間質(zhì)性肺病無進展。
• 4例彌漫性肺泡出血患者如既往報告的那樣得到好轉，并在超過5年的隨訪中保持穩(wěn)定。
• 1例患者在移植前因藥物引起Stevens-Johnson綜合征，在UC-MSCT后皮膚潰瘍逐漸愈合。
• 3例患者的癲癇和1例患者的頭痛在MSCT移植后均未復發(fā)。
• 3例自身免疫性肝炎患者接受MSCT移植后轉氨酶恢復正常，其中1例肝硬化患者MSCT前1個月曾發(fā)生2次嚴重出血，現(xiàn)未再發(fā)生上消化道出血。
• 1例患者MSCT后3年新發(fā)肝硬化，現(xiàn)等待肝移植。
• 1例嚴重蛋白丟失性腸病患者接受1次UC-MSCT后病情明顯好轉，血清白蛋白和體重迅速上升。
• 1例患者MSCT移植后3年順利分娩，現(xiàn)其女兒3歲，無異常。

安全性評估：2例患者分別于MSCT后3個月、4個月出現(xiàn)腹瀉。另有3例患者分別于MSCT后1個月、6個月、59個月出現(xiàn)中度皰疹病毒感染。1例患者在CYC預處理后7天出現(xiàn)粒細胞缺乏癥及口腔真菌感染，常規(guī)治療后病情好轉。

綜上所述，在5年隨訪中，27%的患者處于完全臨床緩解狀態(tài)，另有7%處于部分臨床緩解狀態(tài)，5年疾病緩解率為34%?？偣灿?7名患者達到臨床緩解。 SLE疾病活動指數(shù)評分、血清白蛋白、補體 C3、外周白細胞和血小板數(shù)量以及蛋白尿水平在隨訪期間持續(xù)改善。結果表明，異基因間充質(zhì)干細胞移植是安全的，并可使SLE患者獲得長期臨床緩解。

干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

截止2024年9月9日，中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上關于干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究項目已達到176項。

結論

臨床研究結果顯示干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是具有臨床效果的，能夠顯著降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）和24小時尿蛋白量等。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應。因此，患者在接受干細胞治療前需要進行詳細的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行治療。

隨著研究的深入和技術的成熟，我們期待干細胞治療能夠在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮更大的作用。

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【1】Liang J, Zhang H, Hua B, et al Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study Annals of the Rheumatic Diseases 2010;69:1423-1429.

【2】湯郁,劉瑞霞,裘影影,等.臍帶間充質(zhì)干細胞移植對不同證型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的效果分析[J].中國組織工程研究,2015,19(45):7298-7303.

【3】裘影影,何建強,湯郁,等.臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效分析[J].中國實用醫(yī)藥,2016,11(25):68-69.DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.25.039.

【4】A Long-Term Follow-Up Study of Allogeneic Mesenchymal Stem/Stromal Cell Transplantation in Patients with Drug-Resistant Systemic Lupus ErythematosusWang, Dandan et al.Stem Cell Reports, Volume 10, Issue 3, 933 – 941

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