概述：本文通過分析總結(jié)4項關(guān)于干細(xì)胞在漸凍癥中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評估干細(xì)胞移植作為漸凍癥患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點介紹了干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床效果。

漸凍癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又稱肌萎縮側(cè)索硬化。是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要影響控制肌肉運動的神經(jīng)細(xì)胞（運動神經(jīng)元）。這種疾病會導(dǎo)致肌肉逐漸萎縮和無力，最終可能導(dǎo)致完全癱瘓。

肌萎縮一詞指的是肌肉逐漸衰弱。這種衰弱是由于神經(jīng)緩慢而逐漸地被破壞（神經(jīng)退化）造成的。最終，患者可能無法進(jìn)食、說話、走動或呼吸。

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漸凍癥的治療方法

漸凍癥的早期診斷面臨挑戰(zhàn)，患者從癥狀出現(xiàn)到確診通常需要9-15個月。

治療方面，目前由于漸凍癥尚無有效藥物，大約80%的患者會在發(fā)病后5年內(nèi)死亡。雖然ALS的臨床和病理特征逐步被闡明，但醫(yī)學(xué)界一直無法徹底揭開其發(fā)病原因和機制，更沒有找到有效的藥物來阻斷疾病的發(fā)展。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學(xué)界持續(xù)努力的方向。

漸凍癥治療的新希望，78例患者證明干細(xì)胞治療漸凍癥的安全性和有效性

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療漸凍癥作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為漸凍癥患者提供新的修復(fù)策略。

①臨床試驗一：間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥患者的安全性和效果

2010年10月 ，神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)免疫學(xué)實驗室和Agnes Ginges神經(jīng)遺傳學(xué)和多發(fā)性硬化癥中心在行業(yè)期刊《JAMA Neurology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥患者間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和免疫學(xué)效果》的研究成果。^【1】

共招募了15名MS患者（平均[SD]擴展殘疾狀態(tài)量表[EDSS]評分，6.7[1.0]）和19名ALS患者（平均 [SD] 肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評定量表[ALSFRS]評分，20.8[8.0]）。

有效性評估

• 在MS患者中，平均EDSS評分逐漸下降（表明功能改善），從治療前的6.7(1.0)下降到MSC注射后1個月的 6.1(1.2)，3個月的5.9(1.4)和6個月的5.9 (1.6)（分別為P<0.001、P<0.001和P=0.001，雙尾配對t檢驗）（圖A）。
• 在患有ALS的患者中，平均ALSFRS評分在篩選訪問和MSC注射當(dāng)天之間的2個月內(nèi)略有下降，隨后在6個月的隨訪期間保持穩(wěn)定。

磁共振成像顯示腦室枕角中的MSCs，表明氧化鐵標(biāo)記細(xì)胞可能在腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中遷移。免疫學(xué)分析顯示，在干細(xì)胞移植后24小時，CD4⁺CD25⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例增加，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，以及髓系樹突狀細(xì)胞上CD40⁺、CD83⁺、CD86⁺和HLA-DR的表達(dá)。

安全性評估：34名患者中，有21名在干細(xì)胞注射后出現(xiàn)輕度自限性發(fā)熱反應(yīng)（體溫 ≤ 37.5°C），持續(xù)時間為8至24小時。15名患者報告出現(xiàn)頭痛，持續(xù)時間最長為7天，主要與腰椎穿刺有關(guān)。在長達(dá)25個月的隨訪期間，沒有任何患者報告出現(xiàn)重大不良反應(yīng)。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療MS和ALS患者在臨床上是一種可行且相對安全的手術(shù)，可立即誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用。

②臨床試驗二：干細(xì)胞移植治療漸凍癥癥的安全性及臨床效果

2016年3月 ，希伯來大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科在行業(yè)期刊《JAMA Neurology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的安全性及臨床效果1/2期和2a期臨床試驗結(jié)果》的研究成果。^【2】

以色列耶路撒冷哈達(dá)薩醫(yī)療中心于2011年6月至2014年10月招募了26名漸凍癥患者。

有效性評估

• 在2項連續(xù)開放標(biāo)簽研究中，發(fā)現(xiàn)使用自體 MSC-NTF 細(xì)胞通過鞘內(nèi) (IT)、肌肉內(nèi) (IM) 或聯(lián)合 (IT+IM) 給藥治療漸凍癥患者是安全且耐受性良好的。
• 在試驗的2a期階段，MSC-NTF細(xì)胞移植后觀察到ALS-FRS-R評分和FVC每月下降率更顯著改善（分別從 -1.4到-0.6和從-2.6%到0.86%。
• 分析顯示，F(xiàn)VC進(jìn)展率有統(tǒng)計學(xué)顯著改善（P=0.036；n=15），并且ALS-FRS-R評分進(jìn)展率有改善趨勢（非常接近統(tǒng)計學(xué)顯著性）（P=0.052；n=15）對于接受完整隨訪的患者。

接受IT（或IT+IM）治療的患者用力肺活量和漸凍癥功能評定量表修訂評分的進(jìn)展速度降低。

安全性評估：觀察到的大多數(shù)不良事件為I級和II級，且為短暫性，與MSC-NTF細(xì)胞的給藥密切相關(guān)。這些不良事件主要包括頭痛、發(fā)燒、嘔吐、腿部和背部疼痛以及頸部僵硬。

結(jié)果表明，在漸凍癥患者中對MSC-NTF細(xì)胞進(jìn)行IT和IM給藥是安全的，并提供了臨床益處的跡象，將在即將到來的臨床試驗中得到證實。

③臨床試驗三：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥癥的安全性和有效性

2021年12月，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)研究中心在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的安全性和有效性》的研究成果。^【3】

參與者年齡在18至75歲之間，患有漸凍癥病史至少1年。15名患者(n=15)符合ElEscorial標(biāo)準(zhǔn)，確診患有漸凍癥，被選為本研究對象。

有效性評估

在應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，各個患者的ALSFRS-R值在3個月內(nèi)保持穩(wěn)定（圖B). 所有患者的ALSFRS-R評分回歸分析表明，與植入前評分相比，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植1個月（β=0.81，R²=0.051；P=0.812）和3個月（β=0.86，R²=0.004；P=0.985）后ALSFRS-R斜率無顯著降低（圖A–B）。

此外，還評估并比較了移植前后的FVC評分。與植入前相比，BM-MSCs移植后1個月和3個月的FVC斜率之間沒有顯著差異（圖C–D)。個體患者在接受細(xì)胞治療的3個月內(nèi)，F(xiàn)VC 的平均值保持穩(wěn)定（圖D).

安全性評估：本次臨床試驗的15名患者在隨訪期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

結(jié)果表明，ALS患者的BM-MSCs的IT和IV移植是一種安全的手術(shù)，可以減緩疾病的進(jìn)展。

④臨床試驗四：人類神經(jīng)干細(xì)胞移植到漸凍癥患者的脊髓中的效果

2022年9月5日，美國加利福尼亞州洛杉磯雪松西奈脊柱中心在國際期刊《Nature Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《將分泌GDNF的人類神經(jīng)祖細(xì)胞移植到ALS患者的脊髓中：一項1/2a期臨床試驗》的研究成果。^【4】

21名患者被選中進(jìn)行篩選，18名符合條件的患者被隨機分配參加本次試驗，條件包括根據(jù)El Escorial標(biāo)準(zhǔn)診斷為ALS，患病時間≤3年，臨床或肌電圖顯示腰椎運動神經(jīng)元受累，仰臥用力肺活量>60%。

有效性評估

• 在注射移植后，研究團(tuán)隊對患者進(jìn)行了一年的隨訪，以測量治療和未治療腿的力量，結(jié)果顯示，與未治療的腿相比，細(xì)胞移植治療沒有對腿的肌肉力量產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，研究團(tuán)隊對13名因疾病進(jìn)展而去世的參與者的檢測中發(fā)現(xiàn)這些移植的細(xì)胞持續(xù)存在且有GDNF蛋白的產(chǎn)生。
• 研究表明，一次工程神經(jīng)祖細(xì)胞的注射可以在移植后長達(dá)42個月內(nèi)為漸凍癥患者脊髓提供新的支持細(xì)胞和 GDNF輸送。
• 參與者的漸凍癥功能評定量表修訂版 (ALSFRS-R) 評分平均進(jìn)步速度為每月1.2分（95%置信區(qū)間 (Cl) 每月-1.5至-0.9分），這是漸凍癥試驗參與者的典型特征。

安全性評估：術(shù)后即刻，89%的低劑量組患者和67%的高劑量組患者報告在手術(shù)部位神經(jīng)支配的區(qū)域出現(xiàn)感覺減退和/或感覺異常和/或疼痛/不適，大約在L2-L4皮節(jié)，對應(yīng)于大腿前部，這可能是由于注射過程中針頭經(jīng)過所致。試驗期間沒有嚴(yán)重不良事件歸因于該產(chǎn)品。

這項研究表明了，一次工程神經(jīng)干細(xì)胞給藥可以在移植后長達(dá)42個月內(nèi)為ALS患者脊髓提供新的支持細(xì)胞和GDNF遞送。并達(dá)到1年時的主要安全性終點，與未治療的腿相比，移植對治療腿的運動功能沒有負(fù)面影響。

干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月26日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療漸凍癥臨床研究項目有52項，已完成的有22項。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療漸凍癥是具有臨床價值的，可以分化為運動神經(jīng)元樣細(xì)胞，替換退化或死亡的神經(jīng)元并且能夠減緩漸凍癥的進(jìn)展并提高患者的存活率。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在漸凍癥治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療漸凍癥的新聞資訊！

【1】Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, et al. Safety and Immunological Effects of Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Patients With Multiple Sclerosis and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(10):1187–1194. doi:10.1001/archneurol.2010.248

【2】Petrou P, Gothelf Y, Argov Z, et al. Safety and Clinical Effects of Mesenchymal Stem Cells Secreting Neurotrophic Factor Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results of Phase 1/2 and 2a Clinical Trials. JAMA Neurol. 2016;73(3):337–344. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4321

【3】Safety and efficacy of bone marrow derived-mesenchymal stem cells transplantation in patients with amyotrophic lateral sclerosis https://doi.org/10.1016/j.reth.2021.07.006

【4】Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

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