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間充質(zhì)干細胞重復移植治療漸凍癥的安全性和有效性

概述:本綜述通過回顧性隊列從而來研究評估一些免疫學和化學參數(shù),重點評估使用干細胞作為治療方法來解決神經(jīng)元受損引起的衰退的有效性,這些參數(shù)可以幫助我們在臨床上解釋為什么干細胞是治療漸凍癥的希望。

近日,伊朗的馬什哈德醫(yī)科大學神經(jīng)科學研究中心在國際期刊《Diseases》上發(fā)表了一篇關于《通過研究患者特異性免疫學和生化生物標志物來評估ALS患者重復間充質(zhì)干細胞移植的安全性和有效性》的臨床研究成果。【1】

通過研究患者特異性免疫學和生化生物標志物來評估 ALS 患者重復間充質(zhì)干細胞移植的安全性和有效性

這項臨床研究招募了15例漸凍癥患者,通過注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞來證明重復進行間充質(zhì)干細胞移植到患者體內(nèi)的安全性和有效性。該綜述強調(diào)了干細胞療法作為漸凍癥患者一種有前景的治療方法的潛力,能夠改善漸凍癥患者總體情況,并且讓患者的腦脊液中的TNF-α水平顯著下降。

背景:漸凍癥 (ALS) 是一種無法治愈的疾病。人們正在積極嘗試開發(fā)治療方法來減少這種疾病的影響,其中一種治療方法是移植干細胞。

干細胞可以根據(jù)其來源進行分類,包括胚胎干細胞成體干細胞。成體干細胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細胞中獲得,具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點。

因此,越來越多的研究表明,間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法可以通過免疫調(diào)節(jié)作用、分化神經(jīng)元等機制來改善患者的運動功能評分,減緩患者肺功能的惡化以及減緩病情進展的進程,為漸凍癥患者提供一條新的途徑。

間充質(zhì)干細胞重復移植治療漸凍癥的安全性和有效性

多項研究表明干細胞移植在漸凍癥治療中的希望和重要性

研究表明干細胞可通過上調(diào)IL-10等神經(jīng)保護性細胞因子、下調(diào)促炎性細胞因子TNF-α 和 IL-1、釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和增強神經(jīng)發(fā)生來在控制免疫反應中發(fā)揮重要作用,這對于不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病也同樣適用。【2】【4.5】

其他研究表明,內(nèi)源性神經(jīng)干細胞 (NSC) 可直接分化為成熟神經(jīng)元,或間接分化為神經(jīng)祖細胞 (NPC) 。根據(jù)Zhang等人在2016年開展的研究【3】,使用NSC植入可導致微膠質(zhì)增生和神經(jīng)膠質(zhì)標志物、促炎性細胞因子(TNF-α、IL-6 和 IL-1)表達以及Toll樣受體4(TLR4) 急劇下降。

間充質(zhì)干細胞重復移植治療漸凍癥的安全性和有效性

眾所周知,漸凍癥疾病尚無可用的治療方法;在本研究中,我們通過估計血清和腦脊液中某些特定免疫和生化因子的濃度,回顧性評估了干細胞移植對一組漸凍癥病例的治療效果。

方法:本研究設計為一項開放標簽、單組隊列回顧性研究,以評估在15名確診患有漸凍癥的患者中以1×劑量反復輸注自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC) 的潛在診斷生物標志物106每隔一個月,通過靜脈 (IV) 和鞘內(nèi) (IT) 同時等量注射25細胞/kgBW,通過各種生化(鐵 (Fe)、鐵蛋白、總鐵結(jié)合能力 (TIBC)、轉(zhuǎn)鐵蛋白和肌酸激酶 (CK))和免疫學參數(shù)(腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、神經(jīng)絲輕鏈 (NFL) 和神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 水平,在三個月的隨訪期內(nèi)評估血清和腦脊液(CSF)中的含量。

階段GFR損壞和功能
190 and higher這是最溫和的階段,這意味著你的腎臟有一些損傷,但仍然在正常水平上運作。
289–60您的腎臟受損,功能喪失。
359–30您的腎臟失去了多達一半的功能,這也可能導致你的骨骼問題。
429–15這意味著嚴重的腎損傷
5lower than 15這是腎衰竭,所以你需要透析或腎移植

結(jié)果

免疫學評估

對患者血清樣本中特定細胞因子水平的變化進行了三次(第 -1、1和3個月)和腦脊液樣本中特定細胞因子水平的變化進行了三次(第0、1和3個月)的檢測,結(jié)果如下。

1. 腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 水平

如圖1A所示,初步測量顯示,患者干預前一個月(-1個月)血清TNF-α細胞因子水平為16.19±1.05,而細胞移植后一個月(16.95±0.40)和三個月(15.44±1.65)血清TNF-α細胞因子水平分別為0.68和0.66,無顯著變化,保持不變。

如圖1B所示,與實驗開始時(19.46 ± 0.41)相比,患者腦脊液中該細胞因子的含量在第1個月(20.29± 0.68)保持統(tǒng)計上的恒定;在第3個月(16.41±1.49,p=0.003)和第0個月(基線)之間以及在第1個月和第3個月之間(p=0.007)分別觀察到顯著差異。

腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 水平
圖1.血清和腦脊液中數(shù)月免疫參數(shù)示意圖 ( A、B )

2. 神經(jīng)絲輕鏈 (NFL) 水平

神經(jīng)絲輕鏈(Neurofilament light chain, NFL)是神經(jīng)元軸突的主要細胞骨架蛋白之一,通常在神經(jīng)元軸突部位高表達,發(fā)揮著維持軸突形態(tài)穩(wěn)定和保證神經(jīng)元信號傳導的功能。

在臨床應用中,NFL血清水平的測定可以幫助醫(yī)生評估神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴重程度和預后,以及監(jiān)測治療效果。例如,在漸凍癥患者中,NFL水平的升高與疾病的快速進展相關。

對神經(jīng)絲輕鏈(NFL)血清水平的分析表明,研究結(jié)束時 (7.62±1.00) 與基線 (7.75±0.82) 相比,差異無統(tǒng)計學意義 ( p=0.90),將第-1個月與第1個月 (8.49±0.25) 進行比較時也是如此,(p=0.56)。事實上,如圖1C所示,這種細胞因子的血清水平在細胞移植后患者的三個月隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定。

此外,在隨訪期間對患者腦脊液中該細胞因子的測量顯示,研究結(jié)束時該細胞因子水平 (8.28±0.27) 與基線水平 (9.41±0.38) 相比,幅度略微下降p =0.23)。與三個月相比,第一個月 (8.31±0.94) 也觀察到了同樣的結(jié)果 (圖1D)。

神經(jīng)絲輕鏈 (NFL) 水平
圖1.腫瘤壞死因子-α (TNF-α);( C、D )

3. 膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 水平

血清中GDNF細胞因子水平測量表明,實驗開始 (2.43±0.17) 和結(jié)束 (2.44±0.25) 以及接受間充質(zhì)干細胞一個月后 (2.47±0.23) 時該細胞因子的數(shù)量沒有統(tǒng)計學上顯著變化p=0.90, 0.56)(圖1E)。

此外,如圖1F所示,移植后第三個月,隨訪期間腦脊液中該細胞因子的含量 (3.20±0.51) 與初始含量 (2.90 ±0.02) 相比略有增加 (p=0.21)。第一個月 (2.91±0.18) 與基線相比無統(tǒng)計學差異。

膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 水平
圖1.神經(jīng)絲輕鏈 (NFL);和 ( E、F )

生化指標評價

對患者血清樣本中特定生化因子水平的變化進行了三次(-1、1和3個月)調(diào)查,結(jié)果如下。

1. 鐵(Fe)含量

在漸凍癥中,鐵(Fe)含量的變化與疾病的病理過程有關。治療導致患者的鐵蛋白水平顯著下降,表明患者的ALS疾病進展獲得緩解。

對正常范圍為23–149μg/dL的鐵 (Fe) 水平進行統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示,第-1個月(74.55±9.42) 的該因子水平與第1個月 (67.40±9.16) 和第3個月 (56.85±9.91) 相比沒有統(tǒng)計學變化;p分別為0.62和0.19。然而,該測試顯示這三個月內(nèi)平均值逐漸下降。 (圖2A)。

研究期間血清生化水平示意圖:(?A?) 鐵 (Fe)
圖 2. 研究期間血清生化水平示意圖:( A ) 鐵 (Fe)

2. 鐵蛋白水平

在漸凍癥的背景下,鐵蛋白水平的降低可能是一個積極的治療目標,有助于減緩疾病的進展。

正常范圍為16.8~276.4 ng/mL的鐵蛋白的統(tǒng)計結(jié)果顯示,該因子在三個月內(nèi)呈下降趨勢,基線時鐵蛋白的含量(383.62±92.73)與第3個月時(266.27±67.07,p=0.34)(圖2B)。

研究期間血清生化水平示意圖:(?B?) 鐵蛋白
圖 2. 研究期間血清生化水平示意圖:( B ) 鐵蛋白

3. 總鐵結(jié)合力(TIBC)水平

對正常范圍(239–450μg/dL)內(nèi)的血清TIBC水平進行分析,結(jié)果顯示研究結(jié)束時(296.60±14.01)與基線(277.26±25.15)相比,差異無統(tǒng)計學意義(p=0.61)。在第一個月內(nèi)也觀察到了無顯著增加(335.36±109.25)(圖2C)。

研究期間血清生化水平示意圖:(?C?) 總鐵結(jié)合能力 (TIBC)
圖 2. 研究期間血清生化水平示意圖:( C ) 總鐵結(jié)合能力 (TIBC)

4. 轉(zhuǎn)鐵蛋白水平

對于正常范圍為25%–35%的轉(zhuǎn)鐵蛋白,與第-1個月(27.29±3.34)相比,第1個月(20.42±3.26)和第3個月(19.96±3.81)的平均百分比逐漸下降。p值分別為0.21和0.14(圖2D)。

研究期間血清生化水平示意圖:(?D?) 轉(zhuǎn)鐵蛋白(百分比,%)
圖 2. 研究期間血清生化水平示意圖:( D ) 轉(zhuǎn)鐵蛋白(百分比,%)

5. 肌酸激酶 (CK) 水平

如圖2E所示,患者在注射前(391.77±152.59)和干細胞移植一個月(383.80±195.35,p=0.97)和三個月(270.13±171.71,p=0.60)后的血清CK水平(24–195μ/L)均無顯著差異。

研究期間血清生化水平示意圖:?(?E?) 肌酸激酶 (CK)
圖 2. 研究期間血清生化水平示意圖: ( E ) 肌酸激酶 (CK)

安全性:聯(lián)合靜脈注射和氣管內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細胞后未觀察到嚴重不良反應。

討論

我們的研究顯示了有關腫瘤壞死因子-α的結(jié)果,其濃度在腦脊液中降低,在血清樣本中保持穩(wěn)定。肌肉萎縮的重要特征之一是神經(jīng)肌肉接頭的破壞,這導致運動神經(jīng)元耗竭和巨噬細胞的積累,以及其他免疫因素,如腫瘤壞死因子-α,在運動神經(jīng)元復發(fā)中起主要作用。

對于神經(jīng)絲輕鏈水平,這項研究表明,移植數(shù)月后,血清和腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈水平保持穩(wěn)定。一項研究表明,當注射MSC-NTF細胞時,漸凍癥參與者的NFL和pNfH水平在整個實驗過程中下降。

作為另一個免疫因素,我們在研究中評估了干細胞移植后的膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)水平,結(jié)果顯示血清和CSF樣本中的GDNF水平在幾個月內(nèi)呈不顯著的上升趨勢,這是另一個有希望的結(jié)果。軸突再生、神經(jīng)性疼痛減輕、皮質(zhì)梗塞減少、神經(jīng)發(fā)生和炎癥減輕均由GDNF促進。

此外,肌肉質(zhì)量的變化是漸凍癥的癥狀之一,在這種情況下可以評估的生化參數(shù)之一是CK。根據(jù)Hertel等人的研究,CK水平升高可以延長生存時間,并可以很好地解釋ALSFRS-R評分;然而,在肌肉萎縮的情況下,CK水平會降低 。我們的結(jié)果顯示,干細胞移植后CK逐漸下降(但仍高于正常范圍),而ALS-FRS和FVC在注射三個月后表現(xiàn)出穩(wěn)定。

這項研究仍有一些局限性,例如樣本量小、需要對照組、隨訪期短。更大規(guī)模的、有對照安慰劑組的臨床試驗可以精確地證實這些結(jié)果。

結(jié)論

根據(jù)這項回顧性隊列研究,在三個月的隨訪期后,重復接受干細胞移植的漸凍癥患者腦脊液中的TNF-α水平顯著下降。此外,NFL和GDNF的濃度保持穩(wěn)定。特定生化標志物也發(fā)生了有利的變化??偠灾?,干細胞治療后患者狀況的總體改善是本研究得到的一個有希望的結(jié)果。隨著研究的深入和技術的成熟,我們有理由相信,干細胞治療將在漸凍癥治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

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【1】Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers Diseases, May 2024 10.3390/diseases12050099 Zahraa Alkhazaali-Ali, Sajad Sahab-Negah, Amir Reza Boroumand, Najmeh Kaffash Farkhad, Mohammad

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