持續(xù)的神經(jīng)炎癥可能導(dǎo)致至少一部分受影響個(gè)體出現(xiàn)自閉癥譜系障礙 (ASD) 癥狀。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 已證明具有調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的能力，但間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥兒童的安全性和可行性尚未得到充分證實(shí)。

干細(xì)胞治療12名自閉癥患者，隨訪一年，50%患者癥狀有改善的跡象

在這項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究中，12名4至9歲之間的ASD兒童接受了人臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (hCT-MSC) 靜脈 (IV) 輸注治療，這是一種由無關(guān)供體臍帶組織制成的第三方MSC產(chǎn)品。兒童每2個(gè)月接受一次、兩次或三次劑量的2×106個(gè)細(xì)胞/公斤。臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估在基線和6個(gè)月時(shí)親自進(jìn)行，并在最后一次輸注后12個(gè)月進(jìn)行遠(yuǎn)程評(píng)估。

除了一些參與者在靜脈注射和輸注過程中出現(xiàn)躁動(dòng)之外，hCT-MSC耐受性良好。五名參與者產(chǎn)生了新的I類抗人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 抗體，這些抗體與特定批次的hCT-MSC或供體和受體之間的部分HLA匹配有關(guān)。這些抗體在臨床上沒有表現(xiàn)，并且迄今為止與任何臨床表現(xiàn)無關(guān)。12名參與者中有6名在至少兩項(xiàng)ASD特異性指標(biāo)上表現(xiàn)出改善。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的輸注似乎對(duì)患有自閉癥的幼兒來說是安全可行的。將在隨后的II期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中評(píng)估療效^[1]。

什么是自閉癥譜系障礙 (ASD)

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育障礙，在兒童早期出現(xiàn)，自閉癥的癥狀包括重復(fù)行為、活動(dòng)范圍受限和社交溝通障礙。ASD的治療包括強(qiáng)化行為、職業(yè)和言語治療以及教育支持和精神藥物治療。

值得注意的是，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的ASD藥物并不能解決核心癥狀。此外，盡管有可用的治療方法，ASD往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙，需要終生支持、依賴看護(hù)者和住宿。

自閉癥的病因涉及多種遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素之間的復(fù)雜相互作用。鑒于神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的密切相互作用，特別是在早期發(fā)育過程中，神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和/或免疫失調(diào)在相當(dāng)一部分ASD患者中起著致病作用。因此，目前正在研究免疫調(diào)節(jié)療法在治療特定ASD兒童群體中的應(yīng)用。

干細(xì)胞治療12名自閉癥患者，隨訪一年，50%患者癥狀有改善的跡象

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 是一組異質(zhì)性未分化的多能細(xì)胞，可從體內(nèi)的幾種不同組織中分離出來。它們不表達(dá)MHCII類或其他共刺激分子，因此免疫原性較低，無需對(duì)供體和受體進(jìn)行HLA匹配。MSC不會(huì)植入受體體內(nèi)，而是通過旁分泌和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)發(fā)揮作用。它們可以改變多種細(xì)胞活動(dòng)，包括血管生成、（抗）凋亡、化學(xué)吸引、祖細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化以及免疫功能，因此，它們正在被研究用于治療多種疾病。MSC還被證明可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、提供神經(jīng)保護(hù)并增強(qiáng)突觸功能，使其成為治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òˋSD）的有吸引力的候選藥物。

人臍帶組織MSC (hCT-MSC) 是一種第三方同種異體人MSC產(chǎn)品，由供體臍帶組織制成，經(jīng)消化和培養(yǎng)擴(kuò)增、收獲、冷凍保存，并儲(chǔ)存在液氮的氣相中直至使用。在體外臨床前模型中，hCT-MSC抑制T細(xì)胞反應(yīng)并降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化。我們假設(shè)hCT-MSC可能通過這些機(jī)制改善患兒的ASD核心癥狀，并進(jìn)行了一項(xiàng)I期研究，測(cè)試在患有ASD的兒童中靜脈輸注一劑、兩劑或三劑hCT-MSC。

方法：本研究是一項(xiàng)I期開放標(biāo)簽劑量遞增試驗(yàn)，研究對(duì)象為患有ASD的幼兒，靜脈輸注一次、兩次或三次hCT-MSC（圖1）。該研究經(jīng)杜克大學(xué)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)（Pro00079421），根據(jù)FDA的IND17313進(jìn)行，并在Clinicaltrials.gov上注冊(cè)（NCT03099239）。

結(jié)果

參與者特征：有12名患有ASD的兒童（9名男孩、3名女孩）入選，平均年齡為6.4 歲（范圍為4-9歲）（表1）。11名參與者為白人，1名為亞裔；2名為西班牙裔或拉丁裔?；€時(shí)非語言智商中位數(shù)為38.5（范圍為22-91），ADOS-2比較分?jǐn)?shù)中位數(shù)為9（范圍為6-10，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越多）。一名參與者沒有關(guān)于基線PDDBI的完整數(shù)據(jù)；所有其他評(píng)估均按計(jì)劃完成。在整個(gè)研究期間，參與者未接觸任何其他細(xì)胞產(chǎn)品。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的安全性

所有參與者均按計(jì)劃接受了劑量注射。兩名參與者在hCT-MSC輸注期間或之后立即出現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)不良事件。第2組中的一名參與者在第二次輸注期間出現(xiàn)超敏反應(yīng)和輕度低血壓，原因是父母要求在輸注前用藥計(jì)劃中做出改變（不使用苯海拉明）。癥狀出現(xiàn)后立即停止輸注，隨后進(jìn)行靜脈輸液和額外劑量的甲基強(qiáng)的松龍注射，參與者完全康復(fù)。在隨后注射最初省略的苯海拉明后，剩余的hCT-MSC輸注得以成功完成。第3組中的一名參與者在完成第三次輸注后出現(xiàn)中度低血壓（分別為78/30、年齡的第10百分位數(shù)和第4百分位數(shù)），通過額外靜脈輸液得到緩解。

在12名入選參與者中，有11人報(bào)告了總共66起非嚴(yán)重不良事件，這些事件并非明確歸因于研究產(chǎn)品（圖2）。所有這些報(bào)告的事件都是輕微的。最常見的事件是輸液過程中的躁動(dòng)，這與放置和維持靜脈注射以及在醫(yī)院病房輸液的要求有關(guān)，所有這些事件都在同一天得到解決。

A：按參與者劃分的AE頻率。B：按AE類型劃分的AE頻率

在整個(gè)研究過程中，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、化學(xué)反應(yīng)、基本炎癥標(biāo)志物（CRP、ESR）或體液和細(xì)胞免疫特征均未發(fā)生令人擔(dān)憂的變化，也沒有任何參與者出現(xiàn)移植物抗宿主病的證據(jù)。所有參與者均保持Coombs陰性。

值得注意的是，所有12名參與者在基線和6個(gè)月時(shí)都收集了抗HLA抗體數(shù)據(jù)，11/12名參與者在最后一次hCT-MSC劑量后≥12個(gè)月也收集了數(shù)據(jù)。三名參與者在接受hCT-MSC治療前基線時(shí)已檢測(cè)到抗HLAI類抗體。在治療前未檢測(cè)到抗HLA抗體的9名參與者中，有5名參與者在首次hCT-MSC劑量6個(gè)月后出現(xiàn)低滴度抗HLAI類抗體，并且持續(xù)≥12個(gè)月（圖3）。

A：參與者在基線、6個(gè)月和>12個(gè)月時(shí)存在I類HLA抗體。

B：I類HLA抗體和基線和6個(gè)月的hCT-MSC劑量數(shù)。

C：基線和6個(gè)月的I類HLA抗體，按hCT-MSC批次計(jì)算。

D：hCT-MSC供體和受體之間的HLA匹配（在HLA-A、B、C、DRB1）的I類HLA抗體。

HLA，人類白細(xì)胞抗原；MSC，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞

抗HLA抗體針對(duì)的是MSC上表達(dá)的HLA等位基因/抗原，而不是參與者自身表達(dá)的HLA等位基因/抗原。一名捐贈(zèng)者似乎比其他兩名捐贈(zèng)者更容易引發(fā)抗HLA抗體的形成。

臨床結(jié)果評(píng)估

臨床心理結(jié)果評(píng)估結(jié)果如表2所示。報(bào)告的指標(biāo)包括社交溝通技巧評(píng)估（VABS-3社交分量表分?jǐn)?shù)），增加3分及以上表示改善，自閉癥癥狀嚴(yán)重程度評(píng)估（PDDBI自閉癥綜合評(píng)分），減少至少5分表示改善，以及專家臨床判斷（CGI-I），范圍從無改善到有很大改善。

縮寫：CGI，臨床總體印象改進(jìn)量表；DQ，發(fā)育商；F，女性；M，男性；Max，最大值；Min；最小值；PDDBI，廣泛性發(fā)育障礙行為清單自閉癥綜合量表；VABS，Vineland 適應(yīng)性行為量表，第三版，社會(huì)化分量表標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)。

50% (6/12) 的參與者在≥2/3的指標(biāo)上表現(xiàn)出改善；4/12在三項(xiàng)指標(biāo)上表現(xiàn)出改善，2/12在兩項(xiàng)指標(biāo)上表現(xiàn)出改善。在6名在≥2/3的結(jié)果指標(biāo)上有所改善的兒童中，兩名兒童接受了一劑hCT-MSC，兩名兒童接受了兩劑，兩名兒童接受了三劑。

討論

在本報(bào)告中，我們描述了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、安全性和可行性的I期劑量遞增試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)測(cè)試了在12名患有ASD的兒童中靜脈注射hCT-MSC（一種來自捐贈(zèng)的同種異體第三方臍帶組織的MSC產(chǎn)品）。總體而言，輸注是安全的，耐受性良好。50%的參與者描述了ASD核心癥狀有所改善的跡象，證據(jù)是三項(xiàng)臨床結(jié)果測(cè)量中的兩項(xiàng)有所改善。

行為障礙和合并精神癥狀在患有ASD的兒童中很常見，因此，在為期12個(gè)月的研究期間，預(yù)計(jì)有七名參與者報(bào)告了至少一次行為或精神方面的AE。在這些參與者中，大多數(shù)人的AE都是自限性的，并已得到解決。在研究的12名兒童中，有10名兒童（包括3名其照顧者報(bào)告了多次精神/行為AE的參與者）在所進(jìn)行的三項(xiàng)ASD癥狀測(cè)量中至少有一項(xiàng)得到了改善。這凸顯了描述和報(bào)告ASD癥狀隨時(shí)間推移而發(fā)生的變化所固有的挑戰(zhàn)。

在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，只有另外兩份臨床報(bào)告測(cè)試了同種異體hCT-MSC對(duì)患有ASD的兒童的作用。

2013年，山東省交通醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)人類臍帶血單核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自閉癥的研究[2]。

15名兒童接受了四劑臍帶血單核細(xì)胞 (CBMNC) 治療，這些細(xì)胞通過靜脈和鞘內(nèi)注射（n=14）、CBMNC+鞘內(nèi)臍帶組織MSC（n=9）或標(biāo)準(zhǔn)療法（n=14）。治療相關(guān)的唯一副作用是五名參與者出現(xiàn)短暫性發(fā)燒。治療六個(gè)月后，兩個(gè)治療組的ASD指標(biāo)改善均大于安慰劑組。

2019年，國(guó)際期刊雜志《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表的研究報(bào)告了20名兒童臍帶組織MSC治療的結(jié)果，這些兒童以開放標(biāo)簽方式接受治療，在九個(gè)月的時(shí)間內(nèi)每12周分四天接受靜脈注射約3600萬個(gè)細(xì)胞。細(xì)胞在含有胎牛血清的培養(yǎng)基中制造，并在冷凍保存前擴(kuò)增至第5代。輸注前未使用藥物，治療期間未評(píng)估細(xì)胞解凍后的特性，兒童在一段時(shí)間內(nèi)接觸了多位捐獻(xiàn)者。安全性進(jìn)行了臨床評(píng)估^[3]。

據(jù)報(bào)道，在20%的劑量給藥后會(huì)出現(xiàn)輕度至中度不良反應(yīng)。并非所有參與者都進(jìn)行了隨訪，但自閉癥治療評(píng)估清單 (ATEC) 有所改善。

結(jié)論

我們報(bào)告了一項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥兒童的小型I期試驗(yàn)的良好安全結(jié)果。需要進(jìn)行更多試驗(yàn)才能充分評(píng)估這種方法的安全性和有效性。

因此，我們的中心最近啟動(dòng)了一項(xiàng)II期隨機(jī)雙盲研究，以評(píng)估hCT-MSC在改善患有自閉癥的幼兒社交溝通能力方面的安全性和有效性 (NCT04089579)。

參考資料：

[1]:Jessica M. Sun, Geraldine Dawson, Lauren Franz, Jill Howard, Colleen McLaughlin, Bethany Kistler, Barbara Waters-Pick, Norin Meadows, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg, Infusion of human umbilical cord tissue mesenchymal stromal cells in children with autism spectrum disorder, Stem Cells Translational Medicine, Volume 9, Issue 10, October 2020, Pages 1137–1146, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0434

[2]:Lv, YT., Zhang, Y., Liu, M. et al. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J Transl Med 11, 196 (2013). https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-196

[3]:Neil H. Riordan, Maria Luisa Hincapié, Isabela Morales, Giselle Fernández, Nicole Allen, Cindy Leu, Marialaura Madrigal, Jorge Paz Rodríguez, Nelson Novarro, Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 10, October 2019, Pages 1008–1016, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0010

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