干細(xì)胞是身體的原材料，所有其他具有特殊功能的細(xì)胞都是由干細(xì)胞產(chǎn)生的。什么是間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞來源于哪里？

間充質(zhì)干細(xì)胞是具有自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性的成體干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的自我更新能力的特點(diǎn)是它們能夠分裂并發(fā)育成特定組織或器官中存在的多種專門細(xì)胞類型。?

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可來源于多種組織，包括脂肪組織（脂肪）、骨髓、臍帶組織、血液、肝臟、牙髓和皮膚。本文將重點(diǎn)關(guān)注源自脂肪組織 (ADSC)、骨髓 (BMSC) 和臍帶組織 (UC-MSC) 的間充質(zhì)干細(xì)胞。

臨床應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞由于其自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等特性而被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。體外（在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行）和體內(nèi)（在活體中進(jìn)行）研究支持了對(duì)MSC治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。(3)

根據(jù)Crigna等人2018年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。

“間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過旁分泌和內(nèi)分泌作用模式發(fā)揮其再生作用，包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促有絲分裂、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化和血管生成影響?！?nbsp;(1)

脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADSC)

脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞是從皮下脂肪組織（脂肪組織）中獲得的，可以通過吸脂手術(shù)快速大量獲得且具有高細(xì)胞活性（2）。  

當(dāng)來自年輕的捐贈(zèng)者時(shí)，ADSC可能更具有活力。對(duì)于參與自體手術(shù)（使用您的細(xì)胞）的老年患者來說，這可能是一個(gè)問題，因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合接受者的長(zhǎng)期生存。與老年供體相比，年輕供體的脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）具有更高的增殖率（移植后的存活率），但分化能力隨著年齡的增長(zhǎng)而保持，因此比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）更具優(yōu)勢(shì)。  

然而，ADSC確實(shí)保持了分化為中胚層（中間細(xì)胞層）來源細(xì)胞的潛力，并且通常因其低免疫原性和調(diào)節(jié)作用而聞名。其中不到1%在其表面表達(dá)HLA-DR蛋白，從而產(chǎn)生免疫抑制作用，使其適合同種異體移植和治療耐藥性免疫疾病的臨床應(yīng)用。(2)

人們普遍認(rèn)為ADSC可用于各種不同的條件。ADSC也可以成為大多數(shù)骨科治療的可行來源。常見的應(yīng)用可能是脊髓損傷、關(guān)節(jié)炎、局部關(guān)節(jié)炎癥、膝蓋疼痛和其他肌肉骨骼問題。

然而，ADSC在臨床環(huán)境中的使用仍然存在一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括與細(xì)胞年齡有關(guān)的增殖限制、有限的分化能力和方案標(biāo)準(zhǔn)化。  

根據(jù)Mazini等人發(fā)表的一項(xiàng)研究。 

“ADSC在起源、類型和使用方式方面代表了許多治療挑戰(zhàn)，最近的不同研究為其在組織修復(fù)中的成功治療應(yīng)用鋪平了道路。需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)使用有更多的見解，以評(píng)估深入的療效干細(xì)胞的有益作用以及組織再生的范式可能不僅限于細(xì)胞修復(fù)，還可能與以下方面有關(guān)：細(xì)胞短暫的旁分泌作用?！?/p>

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）被歸類為多能成體干細(xì)胞，憑借其自我更新、分化和免疫調(diào)節(jié)特性，廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療。  

“體外和體內(nèi)研究支持了對(duì) BM-MSC 治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。I/II 期臨床試驗(yàn)的數(shù)量正在加速；然而，它們的規(guī)模有限。 BMSC的制備、運(yùn)輸和管理的主題、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)存在差異，導(dǎo)致治療的輸入和結(jié)果不一致?！?nbsp;(3)

局限性

骨髓采集是一種高度侵入性且痛苦的過程，需要全身麻醉和多天的醫(yī)院護(hù)理。BM-MSC 構(gòu)成一個(gè)稀有群體，僅占總基質(zhì)（干）細(xì)胞群體的0.002%，其分離取決于患者狀態(tài)和收集的物質(zhì)體積。(2)

與ADSC類似，骨髓干細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。當(dāng)采用同種異體（細(xì)胞來自第三方）治療時(shí)，來自年輕捐贈(zèng)者的BM-MSC可能更具活力。對(duì)于參與自體手術(shù)的老年患者來說，這可能是一個(gè)問題，因?yàn)槔夏昙?xì)胞可能不太適合在接受者體內(nèi)長(zhǎng)期生存。Chu等人概述了這個(gè)問題。在2020年的一項(xiàng)研究中。  

“從老年人身上分離出的干細(xì)胞，其增殖率和分化成成骨細(xì)胞的能力較低，但它們會(huì)增加凋亡標(biāo)記物和 SA-β-gal 陽性細(xì)胞（衰老細(xì)胞指標(biāo)）的表達(dá)”(3)

大多數(shù)臨床前和臨床試驗(yàn)都顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在治療各種疾病方面取得了良好的效果，并且在隨訪期間幾乎沒有不良反應(yīng)。目前，BM-MSCs療法已用于治療骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和運(yùn)動(dòng)相關(guān)損傷。(3)

臍帶組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC)

UC-MSC 可來源于多種區(qū)域，包括沃頓膠、臍帶內(nèi)膜和臍帶血管周圍區(qū)域。作為一種常見的廢棄組織，臍帶含有豐富的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞來源，因此可以通過非侵入性方式獲得 (14)。 

“UC-MSC是最原始的MSC類型，其 Oct4、Nanog、Sox2 和 KLF4 標(biāo)記物的較高表達(dá)表明了這一點(diǎn)?！?nbsp;(1) 

臍帶組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成不同細(xì)胞類型的能力，并且在上述三種類型的干細(xì)胞（脂肪、骨髓、臍帶組織）中具有最高的增殖率。(2)

與脂肪組織和骨髓來源的MSC類似，UC-MSC能夠分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，從而改善不同的細(xì)胞修復(fù)機(jī)制。（4）。這些功能都有助于MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。

非侵入性細(xì)胞產(chǎn)品

UC-MSC的采集過程是非侵入性的，因?yàn)樗恍枰獜幕颊唧w內(nèi)提取。間充質(zhì)干細(xì)胞直接取自道德捐贈(zèng)的人類臍帶區(qū)域。 

與BMSC和ASC相比，UC-MSC還具有較高的增殖潛力，這意味著它們?cè)隗w外擴(kuò)增更有效，從而在獲得更多細(xì)胞數(shù)量時(shí)效率更高。(15)

研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSCs與細(xì)胞增殖（EGF）、PI3K-NFkB信號(hào)通路（TEK）和神經(jīng)發(fā)生（RTN1、 NPPB和 NRP2）相關(guān)的基因在UC-MSCs中上調(diào)（受體數(shù)量增加）。到BM-MSC中。(15)

下圖顯示了BMSC、ADSC和UC-MSC之間的比較。  

間充質(zhì)干細(xì)胞如何在體內(nèi)發(fā)揮作用？

間充質(zhì)干細(xì)胞利用其自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性來影響體內(nèi)的積極變化。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 還具有通過分裂和發(fā)育成特定組織或器官中存在的多種專門細(xì)胞類型來自我更新的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，這意味著它們不存在倫理問題，間充質(zhì)干細(xì)胞并非源自胚胎材料。

“不存在重大倫理問題、免疫原性低、具有免疫調(diào)節(jié)功能的特點(diǎn)使間充質(zhì)干細(xì)胞成為干細(xì)胞治療的有希望的候選者?！?nbsp;– 江等人。(6)

免疫調(diào)節(jié)（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)）

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以通過在免疫系統(tǒng)激活不足時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及在免疫系統(tǒng)過度激活時(shí)減少炎癥來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。間充質(zhì)干細(xì)胞可以在防止免疫系統(tǒng)攻擊自身方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，類似于許多自身免疫性疾病中可能看到的情況。根據(jù)Bernardo等人2013年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞暴露于足夠水平的促炎標(biāo)記物（細(xì)胞因子）時(shí)，會(huì)通過促進(jìn)免疫抑制反應(yīng)來抑制炎癥并促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)。(7)

根據(jù)Jiang等人2019年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“根據(jù)信號(hào)類型或強(qiáng)度，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌細(xì)胞因子來促進(jìn)或抑制免疫反應(yīng)，以維持免疫平衡?！?/p>

下圖中的同一研究概述了這種平衡。

抗炎（減少有害炎癥）

炎癥是免疫系統(tǒng)的一種反應(yīng)，旨在保護(hù)身體免受有害的外部刺激，并幫助和修復(fù)身體。然而，當(dāng)炎癥失調(diào)時(shí)，會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生有害影響。免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、炎癥性腸病或狼瘡。(8)

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎特性在其治療能力中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。??

間充質(zhì)干細(xì)胞如何減輕炎癥

“來自不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生以及增加前列腺素 (PGE2) 和白介素-6 (IL-6) 的分泌來減少炎癥?！?nbsp;(9) 

根據(jù)Gugjoo等人2020年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

“一般來說，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 在維持體內(nèi)平衡（免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性）方面的核心作用是通過與免疫細(xì)胞相互作用來實(shí)現(xiàn)的，并通過細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞表面分子和代謝途徑介導(dǎo)。MSC抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性 (9)”

MSC分泌組和細(xì)胞外囊泡（外泌體信號(hào)傳導(dǎo)）

間充質(zhì)干細(xì)胞的再生作用不僅依賴于其分化潛力和替代受損組織的能力，而且還由其分泌組通過旁分泌機(jī)制介導(dǎo)。(5)

MSC分泌組是一組釋放到體內(nèi)的生物活性因子，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外囊泡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、可溶性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。(5)

釋放的分泌蛋白組在許多生理過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，并且它們作為疾病的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)越來越受到人們的關(guān)注。(10)

根據(jù)Arutyunyan等人2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。與骨髓來源的 (BM-MSC) 相比，UC-MSC表現(xiàn)出神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌增加，例如bFGF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白3 (NT3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白4 (NT4) 和膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF) MSC）和脂肪組織來源的（AT-MSC）。(15)

此外，與BM相比，UC-MSC分泌的多種重要細(xì)胞因子和造血生長(zhǎng)因子的數(shù)量明顯更高，包括G-CSF、GM-CSF、LIF、IL-1α、IL-6、IL-8和IL-11間充質(zhì)干細(xì)胞。這表明UC-MSC可能比其他來源的MSC更有效。 

歸巢特性（MSC如何知道去哪里）

間充質(zhì)干細(xì)胞的主要優(yōu)點(diǎn)之一是由于其固有的歸巢能力，它們能夠靶向特定的關(guān)注區(qū)域。當(dāng)全身施用時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢可以定義為退出循環(huán)并遷移到損傷部位。(11)

根據(jù)Ullah等人2019年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。 

系統(tǒng)歸巢是一個(gè)由特定分子相互作用控制的多步驟過程。“系統(tǒng)歸巢的過程可以分為五個(gè)步驟：（1）束縛和滾動(dòng)，（2）激活，（3）停滯，（4）輪回或滲出，以及（5）遷移”。 

下圖概述了此過程。

分化（成為新型細(xì)胞）

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能干細(xì)胞，可以自我更新并分化成不同的細(xì)胞類型。換句話說，間充質(zhì)干細(xì)胞可以變成多種不同的細(xì)胞類型，包括：脂肪組織、軟骨、肌肉、肌腱/韌帶、骨骼、神經(jīng)元和肝細(xì)胞 (12)

根據(jù) Almalki 等人2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。- “MSC分化為特定的成熟細(xì)胞類型是由各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)分子和轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 控制的。(12)

間充質(zhì)干細(xì)胞有助于組織再生和分化，包括維持體內(nèi)平衡和功能、適應(yīng)改變的代謝或環(huán)境要求以及修復(fù)受損組織。(13)

結(jié)論

圍繞間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的機(jī)制有大量的研究。許多研究概述了它們的多樣化功能，包括自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號(hào)傳導(dǎo)和分化特性。這些特性使間充質(zhì)干細(xì)胞能夠用于多種退行性疾病的各種臨床環(huán)境。  

研究開始表明，臍帶組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）可能比其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞更有效，因此有可能提高其臨床療效。(15)   

要了解有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床環(huán)境中使用的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問我們的方案頁(yè)面。

參考： 

(1) Torres Crigna, A.、Daniele, C.、Gamez, C.、Medina Balbuena, S.、Pastene, DO、Nardozi, D….Bieback, K.（2018 年 6 月 15 日）。 干/基質(zhì)細(xì)胞治療腎損傷，重點(diǎn)關(guān)注臨床前模型。醫(yī)學(xué)前沿。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/。

(2) Mazini, L.、Rochette, L.、Amine, M. 和 Malka, G.（2019 年 5 月 22 日）。 脂肪干細(xì)胞 (ADSC) 的再生能力，與間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的比較。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566837/。

(3) Chu, D.-T., Phuong, TNT, Tien, NLB, Tran, DK, Thanh, VV, Quang, TL, … Kushekhar, K.（2020 年 1 月 21 日）。 人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞分離、培養(yǎng)、保存及臨床應(yīng)用的最新進(jìn)展。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7037097/。

(4) Jin, HJ, Bae, YK, Kim, M., Kwon, S.-J., Jeon, HB, Choi, SJ, Kim, SW, Yang, YS, Oh, W., & Chang, JW ( 2013 年 9 月 3 日）。 來自骨髓、脂肪組織和臍帶血的人間充質(zhì)干細(xì)胞作為細(xì)胞治療來源的比較分析。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794764/。

(5) Liau, LL、Looi, QH、Chia, WC、Subramaniam, T.、Ng, MH 和 Law, JX（2020 年 9 月 22 日）。 用間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷。細(xì)胞與生物科學(xué)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510077/。

(6) 江文、徐靜（2020 年 1 月）。 間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)。細(xì)胞增殖。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985662/。

(7) 貝爾納多 (ME) 和菲比 (WE) (2013)。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞：炎癥的傳感器和開關(guān)。 細(xì)胞干細(xì)胞，  13（4），392–402。https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.09.006

(8) Ryu, J.-S.、Jeong, E.-J.、Kim, J.-Y.、Park, SJ、Ju, WS、Kim, C.-H.、Kim, J.-S. ，＆Choo，Y.-K。（2020 年 11 月 7 日）。 間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥和纖維化疾病中的應(yīng)用。國(guó)際分子科學(xué)雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7664655/。

(9) Gugjoo, MB、Hussain, S.、Amarpal、Shah, RA 和 Dhama, K. (2020)。 免疫和過敏性疾病中間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)和抗炎機(jī)制。最近的炎癥和過敏藥物發(fā)現(xiàn)專利。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7509741/。

(10) Stastna, M. 和 Van Eyk, JE（2012 年，2 月 1 日）。 研究分泌蛋白組：有關(guān)構(gòu)成心臟的細(xì)胞的課程。循環(huán)。心血管遺傳學(xué)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3282018/。

(11) Ullah, M.、Liu, DD 和 Thakor, AS（2019 年 5 月 31 日）。 間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞歸巢：改進(jìn)機(jī)制和策略。i科學(xué)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6529790/。

(12) SG 阿爾馬爾基和 DK 阿格拉瓦爾 (2016)。 間充質(zhì)干細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。差異化；生物多樣性研究。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5010472/。

(13) Grafe, I.、Alexander, S.、Peterson, JR、Snider, TN、Levi, B.、Lee, B. 和 Mishina, Y.（2018 年 5 月 1 日）。 間充質(zhì)分化中的 TGF-β 家族信號(hào)傳導(dǎo)。冷泉港的生物學(xué)觀點(diǎn)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5932590/。

(14) Walker, JT、Keating, A. 和 Davies, JE（2020 年 5 月 28 日）。 干細(xì)胞：臍帶/沃頓膠干細(xì)胞。細(xì)胞工程和再生。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7992171/。

(15) Arutyunyan, I.、Elchaninov, A.、Makarov, A. 和 Fatkhudinov, T. (2016)。 臍帶作為間充質(zhì)干細(xì)胞治療的潛在來源。干細(xì)胞國(guó)際。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5019943/。

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