概述：神經(jīng)退行性疾病包括帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化等，目前臨床治療仍以對癥支持為主。干細胞治療被認為是治療神經(jīng)退行性疾病的有效方法。現(xiàn)從干細胞的分類與生物學特性、干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的應用、干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的機制三方面出發(fā)，對干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的研究進展進行綜述。
神經(jīng)退行性疾病，又稱神經(jīng)變性疾病，是一類原因不明、病程呈進行性發(fā)展、不可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以系統(tǒng)性的神經(jīng)細胞變性為主要病變，主要表現(xiàn)為神經(jīng)細胞損傷和(或)死亡，目前臨床上以神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗炎藥物、抗凋亡藥物等綜合治療以及對癥支持處理為主。這些方法并不能徹底修復受損的神經(jīng)細胞或使其功能得以長期恢復，最終導致難以治愈的神經(jīng)功能障礙。以干細胞技術(shù)為基礎的再生醫(yī)學為解決這一難題帶來了新的希望。
干細胞的分類與生物學特性
干細胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的未分化細胞，在機體的生長發(fā)育和疾病發(fā)生中扮演重要角色，是細胞治療中的首選靶細胞”。分為以下3類。?
胚胎干細胞：胚胎干細胞(ESCs)是從早期胚胎內(nèi)細胞團(ICM)或原始生殖細胞(PGC)分離出來，在體外經(jīng)過分化抑制培養(yǎng)并成功建系的細胞群體。ESCs在功能上具有發(fā)育全能性，可分化為除胚外組織以外的所有組織類型，理論上在適當條件下可以發(fā)育成為一個完整的有機體。
目前ESCs已應用于發(fā)育學、 藥物研發(fā)和篩選、組織器官修復等多個領(lǐng)域。ESCs可分化為神經(jīng)前體細胞、運動神經(jīng)細胞以及少突膠質(zhì)細胞，在帕金森綜合征、阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾 病的治療方面顯示了巨大的潛力。由于ESCs存在倫理爭議、取材困難以及致瘤性等問題，尚未在臨床上得到廣泛應用。
成體干細胞：成體干細胞(ASCs)是具有高度增殖和多向分化潛能的未分化細胞群體，可分化出多種組織細胞，但失去了發(fā)育成為完整個體的能力，主要包括間充質(zhì)干細胞、造血干細胞以及神經(jīng)干細胞等。ASCs具有自我更新并且能夠誘 導分化成特定類型組織細胞的能力例。與ESCs相比， ASCs涉及倫理問題和安全問題較少，臨床應用前景更 為廣闊，包括以下3類干細胞。?
(1)造血干細胞(HSCs)：是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的造血前體細胞，主要存在于骨髓、外周血和臍帶血中。造血干細胞具有自我更新、多系分化潛能、可塑性及異質(zhì)性等生物學特性。?
(2)間充質(zhì)干細胞(MSCs)：間充質(zhì)干細胞主要存在于骨髓、脂肪組織、牙髓、臍帶及胎盤等組織 器官，具有分泌多種細胞因子、免疫調(diào)節(jié)、多向分化潛 能、組織修復再生能力、對抗炎癥和凋亡炎效應等生物特性，容易分離提取，且易于外源基因的轉(zhuǎn)染和表達，免疫原性相對較低，在臨床應用中無需配型，治療操作相對簡單，在臨床應用中極具發(fā)展優(yōu)勢。
(3)神經(jīng)干細胞(NSCs)：神經(jīng)干細胞是一種存在于腦和脊髓神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)祖細胞／前體細胞，主要存在于側(cè)腦室旁、室管膜下區(qū)以及海馬齒狀回等區(qū)域。在一定條件下，NSCs具有增殖分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞以及少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞的潛能， 并可能通過分泌多種分子和生長因子發(fā)揮神經(jīng)保護作用。?
誘導多能干細胞：誘導多潛能干細胞(iPSc)是利用病毒載體，將轉(zhuǎn)錄因 子(Oct4、Sox2、Klf4、c—Myc等)轉(zhuǎn)入分化的成體細胞， 使其去分化重編程而成，在表觀遺傳學、增殖分化及畸胎瘤形成等方面與ESCs極為類似。成體干細胞在特定條件下被重編程后，恢復到全能性狀態(tài)。iPSc在移植免疫排斥、干細胞替代治療、疾病模型、新藥研發(fā)及毒性評估等方面具有廣闊前景。
干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的應用
神經(jīng)退行性疾病臨床上可分為急性神經(jīng)退行性病和慢性神經(jīng)退行性病變，前者主要包括缺血性腦血管病，后者主要包括阿爾茲海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化以及多發(fā)性硬化癥等，以下從慢性神經(jīng)退行性病變描述干細胞的應用情況。?
干細胞治療阿爾茲海默?。?/strong>阿爾茲海默病(AD)，是一種呈慢性、進行性的以記憶力、學習以及日?；顒幽芰适樘卣鞯纳窠?jīng)退行性疾病，其病理生理過程復雜，β一淀粉樣蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性積累和Tau蛋白過度磷酸化形 成雙螺旋纖微絲是主要驅(qū)動因素。
細胞的自噬參與了AD的發(fā)生，Aβ周圍聚集被激活的神經(jīng)免疫細胞一 小膠質(zhì)細胞，產(chǎn)生促炎細胞因子，加速疾病進程，炎性環(huán)境再促進神經(jīng)細胞的自噬作用，同時使自噬作用減弱，而神經(jīng)細胞凋亡進一步加重神經(jīng)退行性病變例。
有研究通過體外及細胞實驗發(fā)現(xiàn)，人脂肪來源間充質(zhì)干細胞可改善Aβ誘導的神經(jīng)元死亡，減少AD神經(jīng)細胞的凋亡，延緩AD的早期進展。間充質(zhì)干細胞旁分泌產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)和抗炎因子，可減少AD大鼠Aβ斑塊的形成， 增強神經(jīng)元的活性，改善記憶缺陷，并通過減少Toll樣受體(TLRs)的表達減輕炎癥，減緩對神經(jīng)退行性疾病的作用。
在一項新的概念驗證研究中，加州大學圣地亞哥分校（UCSD）的科學家們表示，干細胞移植可能也是治療阿爾茨海默病的一種有希望的方法。
在近日發(fā)表在《細胞報告》（Cell Reports）上的這項研究中，研究人員證明，移植造血干細胞和祖細胞可以有效緩解阿爾茨海默病小鼠模型的多種癥狀和體征。與其他阿爾茨海默病小鼠相比，接受健康造血干細胞的小鼠表現(xiàn)出記憶和認知功能保留，神經(jīng)炎癥減少，β-淀粉樣蛋白積聚顯著減少。
干細胞治療帕金森?。?/strong>帕金森病(PD) 是一種以黑質(zhì)紋狀體多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失或者路易小體形成為主要病理特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。干細胞移植對帕金森病的治療主要是提供多巴胺能神經(jīng)細胞來替代缺失細胞的功能。 胚胎干細胞和神經(jīng)干細胞在體內(nèi)微環(huán)境或細胞因子誘導條件下，移植到PD模型小鼠體內(nèi)可向多巴胺能神經(jīng)元分化，進而提升帕金森病小鼠的運動能力。
細胞療法治療帕金森病Ⅰ期臨床試驗效果積極
近期， 拜耳集團及其旗下獨立運營的臨床階段細胞治療子公司BlueRock Therapeutics LP宣布，研究藥物 Bemdaneprocel（BRT-DA01）的I期臨床試驗取得了積極結(jié)果。
作為一種在研細胞療法，Bemdaneprocel由臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）衍生，并由可產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元組成，可通過手術(shù)植入帕金森病患者的大腦。當這些細胞被移植后，它們有可能重建帕金森病患者腦內(nèi)受破壞的神經(jīng)網(wǎng)絡，恢復患者的運動和非運動功能。試驗表明，Bemdaneprocel在研究中的所有12名患者中顯示了良好的耐受性。
此外，對該研究次要終點的評估展示了移植的可行性，以及細胞在大腦中存活和植入一年的證據(jù)。根據(jù)上述結(jié)果，該研究的II期臨床正在計劃中，并預計于2024年上半年開始招募患者。在國內(nèi)，賽傲生物與上海市東方醫(yī)院吳景文教授合作的干細胞臨床研究國家備案項目《人羊膜上皮干細胞（hAESCs）立體定向移植治療帕金森病的臨床研究》項目也在順利開展中，初步數(shù)據(jù)顯示了良好的臨床治療潛力。
多能干細胞療法為帕金森患者帶來了新希望。
我國，1998年首次報道人胚胎干細胞（hESC）體外分離成功，2007年首次報道人誘導的多能干細胞（hiPSC）制備成功。多能干細胞逐漸被探索用于各種疾病和損傷的細胞治療，帕金森病細胞治療也隨之邁入了干細胞時代。
干細胞治療肌萎縮側(cè)索硬化：肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種無法治愈且致死性的神經(jīng)退行性病變，主要表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元的缺失，導 致漸進性性肌肉無力、萎縮及呼吸衰竭，最終導致死亡。
干細胞治療通過移植表達GFs的骨髓間充質(zhì)干細胞治療漸凍癥小鼠，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細胞可保存運動神經(jīng)元，抑制膠質(zhì)細胞增生，顯著延長生存期，明顯延遲運動功能障礙的進展，其機制可能為骨髓MSCs表達的肝細胞生長因子(HGF)、GDNF、胰島素樣生長因子(IGF)調(diào)控微環(huán)境，刺激新的神經(jīng)元再生，替換退化或死亡的神經(jīng)元。神經(jīng)營養(yǎng)生長因子(NTFs)可以延長漸凍癥運動神經(jīng)元的存活時間。臨床實驗證實，ALS患者鞘內(nèi)移植(IT)和肌內(nèi)注射(IM)單劑量 MSCs—NTF是安全的，并顯示了早期有效的指征。?
iPSCs可定向分化為高度富集的脊髓運動神經(jīng)元 (MNs)和星形膠質(zhì)細胞(ACs)功能群體，效率高達85％以上。iPSCs還可分化為類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，將其移植至成年小鼠的大腦內(nèi)，植入后細胞可整合到宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，促進神經(jīng)元細胞分化成熟、膠質(zhì)細胞形成、小膠質(zhì)細胞整合，且軸突向宿主大腦的多個區(qū)域生長。
首次基于誘導多能干細胞移植治療漸凍癥臨床試驗始于2019年，細胞移植對提高和改善患者的運動和行為功能取得了一定的效果。?
干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的機制
目前干細胞修復中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的機制主要有以下幾種：
①干細胞在特定的條件下激活、 遷移、歸巢至損傷區(qū)域，外源性地替代受損細胞，橫向分化為神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞，促進受損細胞的修復與再生；
②干細胞發(fā)揮神經(jīng)保護作用，維持神經(jīng)元數(shù)量，減 輕組織損傷和功能喪失；
③干細胞旁分泌產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，抑制神經(jīng)細胞的凋亡，促進軸突再生，重塑神經(jīng)組織，進而恢復其功能；
④干細胞分泌具有抗炎作用的生物活性分子，有助于緩解炎癥反應，改善受損區(qū)域的局部微環(huán)境，促進受損神經(jīng)細胞的修復與再生。
目前尚無評價干細胞與宿主之間的突觸連接以及神經(jīng)電生理變化的有效方法，外源性干細胞分化而成的神經(jīng)細胞能否與移植宿主之間的神經(jīng)通路徹底整合還需要進一步深入研究闡明。
此外，干細胞治療神經(jīng)退行性疾病中，對于已經(jīng)形成退變和發(fā)生壞死 的神經(jīng)元沒有逆轉(zhuǎn)作用；即使去除了淀粉樣斑塊，也不能完全改善認知功能。因此，及早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病，盡早應用干細胞治療，會有較好療效。
展望與小結(jié)?
干細胞在神經(jīng)退行性疾病中具有廣闊的治療前景，但干細胞治療尚處于臨床試驗階段，仍有許多關(guān)鍵問題需要解決，如干細胞移植的安全性、有效性及變異等問題。
后續(xù)將通過規(guī)范干細胞的制備條件與標準、加強移植后遠期的預后及安全性評價等措施，?
以期為干細胞在治療神經(jīng)退行性疾病的廣泛應用奠定基礎。 綜上所述，自體來源干細胞是干細胞治療的理想細胞來源，但臨床患者自身來源的間充質(zhì)干細胞往往處于衰老狀態(tài)，是限制自體干細胞移植的一個瓶頸問題。 間充質(zhì)干細胞衰老既增加了間充質(zhì)干細胞對缺氧損傷的易感性，還損害了其旁分泌作用。
此外，優(yōu)化間充質(zhì)干細胞體外分離過程及保存方法，對于干細胞臨床應用同樣至關(guān)重要。外周血HSCs的有效動員、采集及凍存效果是其移植能否成功 的關(guān)鍵條件和前提?？赏ㄟ^優(yōu)化采集模式、制定標準化操作流程，確保外周血HSCs的數(shù)量及質(zhì)量。隨著對干細胞技術(shù)研究的不斷深入，干細胞將為神經(jīng)退行性疾病患者帶來希望。
參考資料：楊超,劉明浩,白帆,等. 干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的研究進展[J]. 北京醫(yī)學,2023,45(2):154-157. DOI:10.15932/j.0253-9713.2023.02.014.
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