帕金森?。≒D）是一種慢性、穩(wěn)定進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病。它會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙、社會(huì)適應(yīng)和患者生活質(zhì)量的下降。

最有前途的帕金森病治療方法之一是基于細(xì)胞技術(shù)。1979年首次進(jìn)行PD細(xì)胞療法。 由于生物技術(shù)的進(jìn)步，細(xì)胞療法正在迅速成為一種潛在的治療選擇，改變患者的PD病程。

PD治療的大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究參考了不同來(lái)源細(xì)胞的應(yīng)用：多巴胺分泌細(xì)胞、胎兒中腦細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞（造血細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞）、其他干細(xì)胞來(lái)源和轉(zhuǎn)基因細(xì)胞。其中，利用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病細(xì)胞治療的前景方向之一，原因如下：

• 間充質(zhì)干細(xì)胞很容易從各種組織中獲得。
• 通過(guò)不同的給藥途徑進(jìn)入人體后，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠獨(dú)立遷移到受損區(qū)域。 
• 間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)保護(hù)所需的各種生物因子。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臈l件下可以分化為神經(jīng)元表型。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞的使用不會(huì)伴隨倫理問(wèn)題。

最近，科學(xué)和臨床研究中對(duì)使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療的興趣呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)證明了腦卒中患者安全移植自體間充質(zhì)干細(xì)胞的可能性，多發(fā)性硬化癥，腦癱，和肌萎縮側(cè)索硬化癥。

在PD中，已經(jīng)描述了通過(guò)腦內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑引入MSC的可能性。在帕金森病動(dòng)物模型上評(píng)估了使用間充質(zhì)干細(xì)胞移植的細(xì)胞療法的療效。這些研究表明，完整和分化的MSC對(duì)帕金森病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的癥狀具有積極的治療作用，例如減少運(yùn)動(dòng)癥狀、使多巴胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)水平正?；?、增加神經(jīng)元數(shù)量。受損區(qū)域，以及疾病進(jìn)展的延遲。這些令人鼓舞的結(jié)果為在帕金森病患者中進(jìn)行類(lèi)似研究提供了令人信服的論據(jù)。

本研究考慮了兩種細(xì)胞植入方法，它們可以提高間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)再生潛力，同時(shí)將手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。局部或鼻內(nèi)移植是經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且微創(chuàng)的。全身或靜脈注射方法是有利的，因?yàn)樗梢暂p松地進(jìn)行重復(fù)給藥并刺激全身免疫調(diào)節(jié)作用，這與帕金森病的神經(jīng)炎癥狀況相關(guān)。

方法：通過(guò)靜脈注射和串聯(lián)（鼻內(nèi)+靜脈）注射將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到12例PD患者體內(nèi)。移植后1個(gè)月和3個(gè)月評(píng)估治療效果。在服用抗帕金森病藥物休息12或24小時(shí)后的早晨，然后在服用后1小時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)癥狀強(qiáng)度的神經(jīng)學(xué)檢查。運(yùn)動(dòng)癥狀的強(qiáng)度是在國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì) (UPDRS) 統(tǒng)一PD評(píng)定量表第III部分的幫助下進(jìn)行評(píng)估的。

非運(yùn)動(dòng)癥狀的強(qiáng)度通過(guò)以下量表進(jìn)行評(píng)估：漢密爾頓抑郁評(píng)定量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、Epworth嗜睡量表、非運(yùn)動(dòng)癥狀量表和39項(xiàng)帕金森病問(wèn)卷。

結(jié)果

研究組由12名診斷為PD的患者 (m:f–7:5) 組成，按性別和年齡隨機(jī)分組，接受不同組合的MSC細(xì)胞治療：全身或串聯(lián)給藥。患者平均年齡為52.0（39.5；59.0）歲，病程為7.0（5.0；8.0）年，根據(jù)Hoehn和Yahr量表，疾病嚴(yán)重程度為2.0（2.0；3.0）分。這些患者的詳細(xì)信息參見(jiàn)表格1 。

對(duì)照組包括11名診斷為PD的患者 (男:女 – 6:5)，按性別和年齡隨機(jī)分組，接受左旋多巴藥物、多巴胺受體激動(dòng)劑和金剛烷胺藥物治療。對(duì)照組受試者沒(méi)有接受任何注射，包括安慰劑?；颊咂骄挲g為52.0（47.5；62.5）歲，病程為6.0（4.0；7.0）年，Hoehn和Yahr量表上疾病嚴(yán)重程度為2.0（2.0；2.0）分。

兩組患者性別、年齡、疾病分期分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Mann-Whitney U檢驗(yàn)P >0.05）。

我們發(fā)現(xiàn)治療前的MDSUPDRS評(píng)分（第III部分）（Me=36.5[30.0; 57.5]）與治療后第1個(gè)月的評(píng)分（Me =33.5[26.0; 52.5]）之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P=0.02 ）。在學(xué)習(xí)小組期間。差異達(dá)9%。移植后所取得的結(jié)果維持3個(gè)月（Me=32.0 [23.0; 40.0]）。在治療期間，治療前評(píng)分 (Me=20.0 [15.5; 34.0]) 和第1個(gè)月 (Me = 22.0 [14.5; 31.0])、( P=0.18) 以及第1個(gè)月和第1個(gè)月之間的評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義3（Me=19.0 [15.0; 31.0]，[ P=0.2]）未檢測(cè)到。

在對(duì)照組中，第0天 (Me=20.0 [15.5; 34.0]) 和第1個(gè)月 (Me=22.0 [14.5; 31.0])、( P=0.18) 和第1個(gè)月和第1個(gè)月的得分之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。第3個(gè)月（Me=19.0 [15.0; 31.0]，[ P=0.2]）在關(guān)閉期和開(kāi)啟期均未檢測(cè)到。

研究組的患者情緒得到改善，白天嗜睡顯著減少，睡眠質(zhì)量也得到改善。到第1個(gè)月，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表，與第0天相比，評(píng)分下降了36%（P=0.02）。3個(gè)月后，情緒有所改善，抑郁情緒有所下降（P=0.01），達(dá)44%。到第3個(gè)月，根據(jù)PSQI量表評(píng)估的睡眠質(zhì)量比初始數(shù)據(jù)提高了46%，根據(jù)Epworth量表評(píng)估的日間嗜睡下降了42%，表2。

根據(jù)PDQ-39量表，總體生活質(zhì)量也有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著提高（P=0.003）。移植后所取得的效果維持3個(gè)月（P=0.01）。

對(duì)照組相同癥狀的動(dòng)態(tài)評(píng)估差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05） 表3 ]。

治療的有效性也通過(guò)NMS量表進(jìn)行評(píng)估。第0天 (Me=8.0 [6.0; 13.5]) 和第3個(gè)月 (Me=7.0 [6.0; 10.5]) 之間 PD非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)總數(shù)有減少的趨勢(shì) [表格1] 也被揭曉。相比之下，對(duì)照組患者在同一觀察期間表現(xiàn)出癥狀加重的趨勢(shì)[表3]。

討論

目前，已證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞與白細(xì)胞類(lèi)似，表達(dá)多種受體和細(xì)胞粘附分子，參與局部和全身給藥途徑歸巢和遷移到病變部位。

嚙齒類(lèi)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，如果通過(guò)鼻內(nèi)途徑引入，間充質(zhì)干細(xì)胞最早能夠在給藥后第一天遷移到大腦，并在病變部位存在3周或更長(zhǎng)時(shí)間。 在臨床研究中，植入的干細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子（如GDNF、BDNF、NGF、IGF-1和VEGF）而顯示出顯著的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。此外，有充分的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞支持單個(gè)腦細(xì)胞和整個(gè)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)組織，并有助于神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)破壞性條件下的存活。此外，通過(guò)在局部和全身水平上發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，MSC減少小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而恢復(fù)神經(jīng)元的功能活動(dòng)。

目前，關(guān)于MSC在人類(lèi)帕金森病中的應(yīng)用，只有初步數(shù)據(jù)。

在2010年的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究中，印度研究人員通過(guò)立體定向手術(shù)將每公斤體重10⁶個(gè)自體骨髓來(lái)源的 MSC單側(cè)注入7名PD患者的側(cè)腦室下區(qū)。該手術(shù)耐受性良好。據(jù)報(bào)道，與基線(xiàn)相比，七名患者中有三名在統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表和其他評(píng)分量表中取得了持久改善。與我們的研究結(jié)果一致，這項(xiàng)研究還表明，鼻內(nèi)和串聯(lián)（鼻內(nèi)+靜脈內(nèi)）自體MSC給藥方法是安全的，并且具有有益的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)作用。

在研究的現(xiàn)階段，鑒于術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間較短，我們不能完全排除可能的安慰劑效應(yīng)的影響，這種效應(yīng)最常發(fā)生在開(kāi)放研究的早期階段。使用標(biāo)準(zhǔn)化量表和長(zhǎng)期移植后觀察對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估將有助于明確回答這個(gè)問(wèn)題。

毫無(wú)疑問(wèn)，所獲得的數(shù)據(jù)只是初步的，還需要更詳細(xì)、更長(zhǎng)時(shí)間的研究。未來(lái)，計(jì)劃進(jìn)行一組額外的評(píng)估研究，同時(shí)增加移植的間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量。

由于MSC在體內(nèi)的壽命有限，因此研究其移植對(duì)PD的長(zhǎng)期影響、重復(fù)重新引入MSC的有效性以及必須重新引入MSC的時(shí)間間隔非常重要。執(zhí)行。

結(jié)論

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病患者已取得令人鼓舞的結(jié)果，表明間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)帕金森病發(fā)病機(jī)制的許多癥狀都有影響，并且具有改變疾病進(jìn)程和控制帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)的能力。疾病。我們的數(shù)據(jù)表明，移植后疾病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度有所下降。

這些令人鼓舞的結(jié)果使我們能夠考慮將間充質(zhì)干細(xì)胞在帕金森病中應(yīng)用作為改變病程的療法。然而，這種PD治療方法并不是一個(gè)完全被理解的過(guò)程，這需要額外的研究和移植后較長(zhǎng)的隨訪(fǎng)期。

參考資料：Aliaksandr Boika1, Natallia Aleinikava1, Veranika Chyzhyk1, Marina Zafranskaya2, Darya Nizheharodava2, Vladimir Ponomarev1. Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period. 11-Nov-2020;11:380

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