腎臟疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐漸增加，并且這種情況已成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題，因?yàn)樗窃S多其他慢性病的誘因。使用多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、造血干細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞類型的細(xì)胞療法已被用于誘導(dǎo)再生并在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袨榧毙院吐?span id="ttttttt" class="xintheme_tag_link">腎病提供治療。

近日，西班牙巴塞羅那實(shí)驗(yàn)病理學(xué)系研究人員在《國(guó)際分子科學(xué)雜志》發(fā)布一篇關(guān)于再生醫(yī)學(xué)干細(xì)胞療法與腎臟疾病研究發(fā)展的論文，這篇綜述描述了干細(xì)胞療法應(yīng)用于急性和慢性腎損傷的細(xì)胞治療方案的進(jìn)展，以及在臨床環(huán)境中應(yīng)用這些治療的嘗試。

簡(jiǎn)介：目前，包括急性腎損傷（AKI）和慢性腎?。–KD）在內(nèi)的腎損傷患者數(shù)量每天都在增加，并且由于其后續(xù)并發(fā)癥，這種情況正在成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題。AKI的主要特征是腎功能下降，這與CKD的進(jìn)展有關(guān)，導(dǎo)致炎癥和纖維化引起的膠原蛋白積累。

如今，透析是CKD的唯一替代治療方法。

然而，移植和透析仍然與相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。因此，越來(lái)越需要開發(fā)治療腎病的新療法。在幾種疾病狀態(tài)下，各種侵入性白細(xì)胞和反應(yīng)性實(shí)質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)使細(xì)胞景觀進(jìn)一步復(fù)雜化，使得理解腎臟病理生理學(xué)和確定治療靶點(diǎn)變得困難。

本綜述描述了用于修復(fù)和/或再生受損腎組織的細(xì)胞療法開發(fā)的當(dāng)前和新方法。

細(xì)胞療法與急性腎損傷 (AKI)

由于AKI涉及腎臟中的炎癥過程，可導(dǎo)致腎功能完全喪失，并且沒有可用于治療它們的療法，因此細(xì)胞療法已被證明是一種有前途的臨床方法，并且可能代表一種新的治療策略來(lái)減緩腎臟疾病的進(jìn)展病。

已經(jīng)在AKI的動(dòng)物模型中研究了基于細(xì)胞的再生療法，并且有一些有益效果的報(bào)道。目前研究的細(xì)胞包括粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員的外周血CD34+細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 。

已發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞和單核細(xì)胞療法具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用。在缺血再灌注損傷期間，T調(diào)節(jié)細(xì)胞通過分泌IL-10減少缺血再灌注損傷，從而在缺血和再灌注中發(fā)揮保護(hù)作用。最重要的是，大量先天免疫細(xì)胞——包括肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞——參與了缺血再灌注損傷。這些細(xì)胞療法已被證明可以逐漸改善患有AKI的動(dòng)物的腎功能。在圖1，我們總結(jié)了用于治療腎臟疾病的細(xì)胞療法的不同候選者。

圖1：開發(fā)針對(duì)腎臟疾病的細(xì)胞療法的主要選擇和進(jìn)展。間充質(zhì)干細(xì)胞、iPS、巨噬細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞和細(xì)胞外囊泡作為腎臟治療的治療用途和新策略的優(yōu)勢(shì)。

MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞；MAC：巨噬細(xì)胞；iPS：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；PBMNCs：外周血單個(gè)核細(xì)胞；EV：細(xì)胞外囊泡。間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷的臨床研究

自2008年以來(lái)對(duì)AKI患者進(jìn)行的三項(xiàng)MSC治療臨床試驗(yàn)中，僅完成一項(xiàng)研究（NCT00733876，1期），表明MSC給藥對(duì)急性腎損傷的保護(hù)作用。在完整的研究 (NCT00733876) 中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs) 通過腎上腺主動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)給藥，以避免肺部滯留。結(jié)果表明，該療法可防止術(shù)后和晚期腎功能惡化。相比之下，在心臟手術(shù)后 AKI患者中完成的ACT-AKI多中心試驗(yàn) (NCT01602328) 中，主動(dòng)脈內(nèi)MSCs給藥并不成功。

Swaminathan等人在一項(xiàng)多中心研究中使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療156名心臟手術(shù)后AKI患者。結(jié)果不是陽(yáng)性，可能是因?yàn)榛颊咭呀?jīng)確診為AKI；該療法的目的是縮短恢復(fù)基線腎功能的時(shí)間，而細(xì)胞療法并未證明這一點(diǎn)。

此外，MSC已被研究用于治療腎臟疾病，例如2008年開始的腎移植 (NCT00658073)，或2011年開始的腎/肝衰竭 (NCT01429038)；兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別使用自體和同種異體骨髓等細(xì)胞來(lái)源。

2013年開始治療糖尿病腎病（NCT01843387）；細(xì)胞來(lái)源是同種異體間充質(zhì)前體細(xì)胞和骨髓。這些都完成了；盡管沒有副作用并且治療的安全性得到了證明，但沒有報(bào)告結(jié)論性的結(jié)果。

細(xì)胞療法與慢性腎臟病 (CKD) 的細(xì)胞療法

人們普遍認(rèn)為，纖維化與腎功能下降有關(guān)。盡管最初的演變可能與多種病因有關(guān)，但急性腎病可能會(huì)發(fā)展為腎纖維化并最終發(fā)展為腎衰竭。然而，目前還沒有有效的治療方法來(lái)預(yù)防腎纖維化的進(jìn)展。如今，正在研究巨噬細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞療法。

眾所周知，在腎形成過程中，MSCs會(huì)產(chǎn)生成體間質(zhì)周細(xì)胞，在纖維化過程中會(huì)擴(kuò)張并分化為平滑肌肌動(dòng)蛋白肌成纖維細(xì)胞，占肌成纖維細(xì)胞的絕大多數(shù)。纖維化的特征是肌成纖維細(xì)胞在損傷部位的異常產(chǎn)生和積累。這些數(shù)據(jù)表明，正在開發(fā)的減輕纖維化影響的治療策略與通過體內(nèi)技術(shù)避免周細(xì)胞分化以避免纖維化的發(fā)展有關(guān)。

單核細(xì)胞衍生細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞）參與炎癥和隨后的纖維化發(fā)展。這些細(xì)胞可以通過對(duì)基質(zhì)重塑的直接影響和對(duì)肌成纖維細(xì)胞及其前體細(xì)胞群的調(diào)節(jié)的間接影響來(lái)動(dòng)態(tài)控制纖維化過程。

巨噬細(xì)胞的不同功能亞群（M1，炎癥性；M2a樣，促纖維化；Mreg/M2c樣，調(diào)節(jié)性）及其在損傷期間的濃度可能決定反應(yīng)是否導(dǎo)致有效的再上皮化和愈合或病理性瘢痕形成。

Mreg/M2c型巨噬細(xì)胞有助于消退炎癥和纖維化。將巨噬細(xì)胞從健康小鼠（無(wú)纖維化）轉(zhuǎn)移到病理小鼠（有纖維化）顯示可減少腎和肺損傷模型中的纖維化 。

細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡 (EV) 作為腎臟疾病的新型治療策略

有幾項(xiàng)研究證明了細(xì)胞外囊泡在AKI和CKD動(dòng)物模型中的治療作用。細(xì)胞外囊泡 (EV)，例如外泌體（大小為30至160nm）和微囊泡（大小為 100至1000nm），是由細(xì)胞組成或誘導(dǎo)分泌的小膜顆粒，包括MSC 和巨噬細(xì)胞。釋放的EV自然地充當(dāng)細(xì)胞間信使 。

根據(jù)針對(duì)腎損傷開發(fā)治療方法的幾項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)MSC 會(huì)釋放微泡以響應(yīng)組織損傷。這些微泡可能具有調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞在缺血性腎損傷模型中的保護(hù)作用的能力。盡管關(guān)于AKI中微泡治療特性的臨床前研究證據(jù)越來(lái)越多，但尚未對(duì)人類AKI中的MSCs進(jìn)行臨床研究。

在CKD的情況下，已經(jīng)對(duì)MSC衍生的EV進(jìn)行了一些研究。最近，研究表明，MSC衍生的EV促進(jìn)血管生成和血管恢復(fù)，并且EV還可以改善輸尿管梗阻 (UUO) 模型中的腎纖維化。有趣的是，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是用臍帶 (UC)-MSC衍生的外泌體進(jìn)行的，該外泌體改善了CKD患者的炎癥免疫反應(yīng)并改善了腎功能 。

來(lái)自巨噬細(xì)胞的內(nèi)化EV可能是對(duì)腎臟疾病具有治療作用的靶標(biāo)，因?yàn)橐阎奘杉?xì)胞參與腎臟損傷。Li等人表明當(dāng)巨噬細(xì)胞內(nèi)化管狀上皮細(xì)胞 (TEC) 衍生的EV-miR-19b-3p時(shí)，它們極化為M1表型并靶向SOCS1/NF-kB通路。因此，這促進(jìn)了許多導(dǎo)致腎臟疾病的炎癥因子的分泌。EV-miR-19b-3p/SOCS1/NF-kB軸可以為進(jìn)一步研究抗腎損傷提供新的分子靶點(diǎn)。

另一方面，巨噬細(xì)胞已被用作IL-10細(xì)胞外囊泡的載體，用于腎損傷治療。

結(jié)論

細(xì)胞療法是過去十年中最令人興奮的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新之一，有可能為腎臟疾病提供治療方法。總的來(lái)說(shuō)，有各種臨床前研究證明了不同細(xì)胞療法的功效，但很少有臨床試驗(yàn)證明了不同細(xì)胞療法的功效。未來(lái)的方向指向細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)，這些細(xì)胞療法先前已在臨床前試驗(yàn)和接近臨床的模型中得到證實(shí)，沒有副作用，例如所描述的PBMNC療法或間充質(zhì)干細(xì)胞療法。

參考資料：Torrico S, Hotter G, Játiva S. Development of Cell Therapies for Renal Disease and Regenerative Medicine. Int J Mol Sci. 2022 Dec 15;23(24):15943. doi: 10.3390/ijms232415943. PMID: 36555585; PMCID: PMC9783572.

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