腎臟疾病可以是急性腎損傷 (AKI) 或慢性腎臟疾病 (CKD)，它可導(dǎo)致功能性器官衰竭的發(fā)展。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 來源于多種人體組織。它們是多能的，具有免疫調(diào)節(jié)作用，有助于組織損傷的恢復(fù)和炎癥的抑制。許多研究調(diào)查了基于MSC的腎臟疾病療法的可行性、安全性和有效性。

2019年，韓國(guó)順天鄉(xiāng)大學(xué)首爾醫(yī)院在《國(guó)際分子科學(xué)雜志》發(fā)布了一篇使用“間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性/慢性腎臟病的潛力和治療效果”的論文，這篇綜述討論了最近與腎臟疾病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)和臨床發(fā)現(xiàn)，重點(diǎn)討論了間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病的療效和臨床應(yīng)用。

最終臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明了使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的可行性、安全性和有效性。

國(guó)際分子科學(xué)雜志：臨床研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性/慢性腎臟病的潛力和療效

簡(jiǎn)介：腎臟病，包括急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎臟病 (CKD)，是一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生問題。

急性腎損傷（AKI）：其特征是突發(fā)性腎衰竭或腎功能迅速喪失。AKI有許多潛在原因，包括低血壓引起的腎缺血、擠壓傷、炎癥和尿路梗阻或感染。它是根據(jù)升高的血尿素氮 (BUN) 和肌酐濃度，或減少尿量來診斷的。

慢性腎病 (CKD )：其特征是腎功能進(jìn)行性喪失，導(dǎo)致終末期腎病(ESRD) 和由炎癥引起的膠原蛋白積累，導(dǎo)致纖維化。在CKD末期，不可逆的腎功能喪失通過透析或腎移植進(jìn)行治療。AKI還可能導(dǎo)致ESRD，導(dǎo)致 CKD風(fēng)險(xiǎn)增加或CKD癥狀惡化。此外，CKD是一種進(jìn)行性疾病，會(huì)導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。盡管藥物或手術(shù)療法可以改善整體腎功能，但它們不能促進(jìn)受腎臟損傷影響的周圍組織的再生和功能恢復(fù)。因此，需要開發(fā)更有效的治療腎損傷的策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷和慢性腎病的新策略

一些證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌多種不同的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)免疫活性，增強(qiáng)宿主細(xì)胞增殖和分化的潛能，從而促進(jìn)受損組織的恢復(fù)。它們還在調(diào)節(jié)腎血流量、毛細(xì)血管通透性、內(nèi)皮細(xì)胞存活和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，具有潛在血管生成和免疫調(diào)節(jié)特性的間充質(zhì)干細(xì)胞也是一種很有前途的細(xì)胞來源，可用于修復(fù)受損部位和治療各種病理狀況，如腎損傷和腎衰竭，使其成為再生腎治療的理想治療策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的機(jī)制

到目前為止，已有的研究證實(shí)：間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗炎特性和免疫調(diào)節(jié)功能，在干預(yù)多種腎病上具有很大的優(yōu)勢(shì)。

分化作用：由于歸巢效應(yīng)，干細(xì)胞會(huì)自動(dòng)趨附到腎臟病灶，分化成腎固有細(xì)胞，腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞，腎小球上皮細(xì)胞等。從而修復(fù)受損腎臟，重建腎臟血液循環(huán)，改善腎臟功能。

旁分泌作用：釋放的某種活性因子還會(huì)刺激腎細(xì)胞分泌促紅素，而促紅素可以促使紅細(xì)胞的生成，這樣就緩解了機(jī)體貧血的狀況。

免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)的功能，可有效減輕腎小球腎炎癥狀，來實(shí)現(xiàn)對(duì)腎臟的改善作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病

MSCs的有前途的特性，如再生和分化，引起了人們的極大興趣，并激發(fā)了對(duì)各種疾病的大量研究。臨床前結(jié)果證明了MSCs在動(dòng)物模型中減少急性和慢性腎損傷的治療效果。因此，已經(jīng)進(jìn)行了早期臨床試驗(yàn)來研究同種異體MSC輸注的安全性和有效性?(圖1)。

急性腎損傷的癥狀是急性腎功能衰竭，即腎功能突然喪失。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是治療急性腎損傷的一種選擇，因?yàn)樗鼈兙哂信c炎癥、細(xì)胞凋亡、血管生成和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的生理活性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的基礎(chǔ)研究

在AKI小鼠模型中，MSCs的施用已被證明可以改善腎功能并防止腎小管損傷。這伴隨著M2巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的增加和活化巨噬細(xì)胞向抗炎表型的轉(zhuǎn)化。這些發(fā)現(xiàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過巨噬細(xì)胞的抗炎激活來預(yù)防AKI，這有助于腎小管損傷的恢復(fù)。在犬急性腎損傷體內(nèi)模型中，MSCs也被證明有助于改善腎功能，通過降低BUN和肌酐水平和恢復(fù)腎損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床研究

目前正在進(jìn)行使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床試驗(yàn)，以研究同種異體MSC給藥的安全性和有效性。

其中一項(xiàng)此類試驗(yàn) (?NCT00733876?) 于2013年進(jìn)行，是一項(xiàng)針對(duì)16名患者的I期探索性研究，旨在評(píng)估骨髓來源的MSC注射液在接受治療后發(fā)生AKI的高風(fēng)險(xiǎn)患者中的安全性和有效性。心臟泵手術(shù)。在本試驗(yàn)的六個(gè)月隨訪期間未觀察到特定或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這些觀察表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥在所用劑量下是安全的，并且對(duì)腎功能具有保護(hù)作用。

另一項(xiàng)針對(duì)順鉑介導(dǎo)的AKI腫瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn) (NCT01275612) 已完成II期。本研究旨在測(cè)試離體增殖性間充質(zhì)干細(xì)胞作為恢復(fù)腎功能的治療方法的可行性和安全性。

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慢性腎?。–KD）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，因?yàn)橹委熧M(fèi)用高昂并且對(duì)受影響患者的健康有重大影響。CKD與糖尿病、高血壓和心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并導(dǎo)致腎功能喪失。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的基礎(chǔ)研究

慢性腎病的主要癥狀是腎臟再生能力下降。多項(xiàng)研究表明，MSCs在動(dòng)物CKD模型中誘導(dǎo)再生效應(yīng) 。一些研究表明，施用MSCs通過減少炎癥浸潤(rùn)、纖維化和腎小球硬化來提供顯著的腎臟保護(hù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床研究

目前有四項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞的療法治療慢性腎病的安全性和有效性。

2014年進(jìn)行了一項(xiàng)使用自體骨髓 (bm) 的臨床試驗(yàn)，并對(duì)6名患者進(jìn)行了I期探索性研究（NCT02166489)。本研究旨在評(píng)估使用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的安全性和耐受性。在bmMSC給藥后的12個(gè)月內(nèi)沒有觀察到與細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)。由于樣本量小、缺乏對(duì)照組和隨訪時(shí)間短，該研究限制了MSCs的治療效果；需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的療效。

該試驗(yàn)證明了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈移植的安全性和耐受性。BMMSC在ADPKD患者中的療效應(yīng)該在我們打算進(jìn)行的更大人群的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行研究。

另一項(xiàng)使用adMSC的臨床試驗(yàn)于2013年進(jìn)行，I期探索性研究涉及6名患者 (NCT01840540)。

本研究旨在測(cè)試使用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病患者的安全性和毒性。其他臨床試驗(yàn)正在使用自體bmMSCs（NCT02195323）并使用AD-MSC（NCT02266394和NCT01840540）。這些臨床研究正在進(jìn)行或已經(jīng)完成，但結(jié)果尚未公布。

盡管最近在臨床管理方面取得了進(jìn)展，但糖尿病通常會(huì)進(jìn)展為CKD。此外，糖尿病腎?。―KD），也稱為糖尿病腎?。―N），可引起腎臟損害。DKD是由涉及腎臟和其他器官和組織的復(fù)雜機(jī)制引起的。DKD 患者的五年死亡率約為39%，這與許多癌癥的死亡率相似。然而，還沒有開發(fā)出治療DKD的成功的特異性療法。

目前的治療包括早期檢測(cè)、血糖控制和血壓調(diào)節(jié)。多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞給藥可改善糖尿病腎病癥狀，包括血清肌酐和BUN水平升高以及腎小球肥大。這些結(jié)果表明，MSCs的全身給藥通過其抗炎特性在 DKD 動(dòng)物模型中誘導(dǎo)有益作用。MSC已被證明可以降低炎癥因子的水平，例如 TNFa、IL-6 和 IL-1b 以及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。

一項(xiàng)旨在使用基于間充質(zhì)干細(xì)胞療法開發(fā)糖尿病腎病新療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中 (?NCT02585622?)。這項(xiàng)臨床研究正在研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法在糖尿病小鼠模型中的安全性、可行性、耐受性和有效性(表格1)。

病理狀況	來源類型	發(fā)現(xiàn)	參考
急性腎損傷 (AKI)	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	防止腎小管損傷，M2巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和減少炎癥反應(yīng)，改善腎功能	[41]
AKI	UC衍生的 MSC	降低BUN和肌酐水平，恢復(fù)腎臟病變和細(xì)胞衰老，改善腎小球?yàn)V過，誘導(dǎo)增殖	[42 , 43]
臨床試驗(yàn) (AKI)	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	I期，16名患者的探索性研究，評(píng)估MSC給藥的安全性和有效性	NCT00733876 [5 , 26 , 47 ]
臨床試驗(yàn) (AKI)	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	II期，順鉑介導(dǎo)的AKI腫瘤患者，MSC治療的可行性和安全性測(cè)試，恢復(fù)腎功能的治療	NCT01275612
慢性腎臟?。–KD）	AD衍生的MSC	通過治療吡格列酮恢復(fù)MSC功能，例如線粒體功能障礙，減少對(duì)甲酚介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡	[19]
CKD合并腎血管性高血壓	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	增強(qiáng)腎功能，增加ATP酶活性，改善腎臟形態(tài)，減少腎纖維化	[20]
慢性腎臟病	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	減輕腎纖維化和慢性炎癥，減少膠原蛋白沉積，調(diào)節(jié)趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)	[56]
臨床試驗(yàn)（CKD）	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	I期，評(píng)估MSC給藥的安全性和耐受性，改善腎功能	NCT02166489 [57]
臨床試驗(yàn)（CKD）	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	第一階段，MSC管理的安全性測(cè)試	NCT02195323
臨床試驗(yàn)（CKD）	AD衍生的MSC	第一階段，調(diào)查MSC給藥的安全性和毒性，確認(rèn)MSC標(biāo)志物、經(jīng)典和非經(jīng)典標(biāo)志物的特征。	NCT01840540 [58]
臨床試驗(yàn)（CKD）	AD衍生的MSC	I期，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，測(cè)量腎功能的血液和尿液標(biāo)記物	NCT02266394
糖尿病腎病 (DKD)	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	降低肌酐和BUN水平，改善腎小球肥大，抗炎作用	[61]
臨床試驗(yàn)（DKD）	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	I期，II期，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，調(diào)查MSC治療的安全性、可行性、耐受性和療效	NCT02585622 [62]

結(jié)論

基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)證明了使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的可行性、安全性和有效性。該綜述表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可用作急性和慢性腎臟疾病的治療劑。

主要參考文獻(xiàn)：Yun CW, Lee SH. Potential and Therapeutic Efficacy of Cell-based Therapy Using Mesenchymal Stem Cells for Acute/chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2019 Apr 1;20(7):1619. doi: 10.3390/ijms20071619. PMID: 30939749; PMCID: PMC6479813.

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