2023年10月，意大利馬里奧·內(nèi)格里藥理學(xué)研究所、愛爾蘭國(guó)立高威大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及伯明翰伊麗莎白女王醫(yī)院聯(lián)合在國(guó)際期刊《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (ORBCEL-M) 治療糖尿病腎病的安全性和初步療效：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn) (NEPHSTROM)》的研究成果。

研究結(jié)果表明，在試驗(yàn)中劑量最低的人群中，靜脈注射ORBCEL-M細(xì)胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細(xì)胞療法的患者18個(gè)月內(nèi)eGFR下降率明顯較低。

什么是糖尿病腎病？

糖尿病腎病是由糖尿病引起的慢性腎病，是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。它是由于長(zhǎng)時(shí)間的血糖升高對(duì)腎臟的血管等造成的損傷，引起的腎病。

而2型糖尿病又占據(jù)了全世界糖尿病患者人數(shù)的95%。在其眾多并發(fā)癥中，糖尿病腎臟疾病（DKD）影響了約30%-40%的T2DM患者，并且是高收入國(guó)家中導(dǎo)致終末期腎?。‥SKD）并需要腎臟替代治療的主要原因之一，占比約為40%。

糖尿病腎病的主要危害包括有害物質(zhì)不能正常排出，而蛋白等有用的物質(zhì)被排出，病情進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腎功能障礙或者是尿毒癥。在所有進(jìn)行透析的患者中約50%是糖尿病腎病患者。

盡管近年來(lái)醫(yī)學(xué)進(jìn)步顯著延長(zhǎng)了DKD患者的生存期，但即便是在最佳代謝、血壓控制、脂質(zhì)管理和蛋白尿處理的情況下，患者仍然面臨著較高的腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床上迫切需要找到一種干預(yù)糖尿病腎病安全有效的新方法。

什么是間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞？

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）也被稱為間充質(zhì)基質(zhì)干細(xì)胞，這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)在文獻(xiàn)中經(jīng)?；Q使用。是一種多能干細(xì)胞，屬于干細(xì)胞的一種類型。夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞，由于其免疫調(diào)節(jié)潛力，也被用于細(xì)胞療法研究。

盡管干細(xì)胞最初是從骨髓細(xì)胞中分離得到的，但現(xiàn)已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴(kuò)增。值得注意的是，不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在培養(yǎng)中顯示出相似的間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志表達(dá)譜和相似的形態(tài)特征。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法作為一種新興的治療策略，因其能夠傳遞或誘導(dǎo)產(chǎn)生多種介質(zhì)，從而對(duì)抗導(dǎo)致腎臟損傷的過(guò)程而受到關(guān)注。臨床前研究表明，MSCs可以在糖尿病及其腎病模型中通過(guò)局部與全身調(diào)節(jié)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。然而，盡管Packham等人在中度至重度CKD合并T2DM成人患者中的研究顯示了積極成果，這類療法的臨床應(yīng)用仍然有限。

基于上述背景，作為歐盟“地平線2020”項(xiàng)目的一部分，NEPHSTROM聯(lián)盟開展了一項(xiàng)1b/2a期多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估使用下一代人類骨髓來(lái)源的CD362+ MSCs (ORBCEL-M)對(duì)T2DM伴進(jìn)行性DKD患者進(jìn)行細(xì)胞療法的安全性和可行性，同時(shí)也初步探索了其療效。本研究匯報(bào)了NEPHSTROM試驗(yàn)中首個(gè)ORBCEL-M劑量組/安慰劑對(duì)照組的結(jié)果。

歐洲頂尖醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究：干細(xì)胞療法顯著改善糖尿病腎病患者腎功能！

本次研究是一項(xiàng)試點(diǎn)、探索性、研究者發(fā)起的歐洲多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。該研究在愛爾蘭、意大利和英國(guó)的三個(gè)學(xué)術(shù)臨床中心進(jìn)行。

方法：在歐洲三個(gè)地點(diǎn)，研究方案計(jì)劃包括三個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列 1，80×10⁶個(gè)細(xì)胞或安慰劑；隊(duì)列 2，160×10⁶個(gè)細(xì)胞或安慰劑；隊(duì)列 3，240×10⁶個(gè)細(xì)胞或安慰劑。（見圖1）

本文介紹的結(jié)果與隊(duì)列1的入組、治療和完成的隨訪有關(guān)。16名患者被隨機(jī)分配 (3:1) 接受靜脈輸注ORBCEL-M(80×10⁶個(gè)細(xì)胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪18個(gè)月。

結(jié)果

在16名隨機(jī)分配的參與者中，有14名完成了為期18個(gè)月的隨訪。ORBCEL-M治療組中的2名參與者因嚴(yán)重不良事件（SAE）導(dǎo)致死亡而提前終止了研究。

01.早期安全監(jiān)測(cè)

所有參與者在接受研究治療時(shí)健康狀況穩(wěn)定。除了一名接受安慰劑治療的參與者在輸注后不久出現(xiàn)短暫的中度支氣管痙攣外，其余15名參與者均未報(bào)告任何與細(xì)胞或安慰劑輸注相關(guān)的不良反應(yīng)。

該支氣管痙攣事件發(fā)生在輸注完成后的約50分鐘內(nèi)，并通過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬镏委煹玫搅送耆鉀Q。在整個(gè)輸注期間及隨后8小時(shí)的觀察期內(nèi)，參與者的體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓和血氧飽和度保持穩(wěn)定。

02.后期安全監(jiān)測(cè)

在第2至第18個(gè)月的隨訪期內(nèi)，共有4名ORBCEL-M治療組的參與者經(jīng)歷了額外的11起嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）。這些事件包括一名參與者發(fā)生的7起SAE，另一名發(fā)生的2起，以及另外兩名各發(fā)生的1起。

值得注意的是，所有晚期SAE均被認(rèn)為與ORBCEL-M細(xì)胞注射無(wú)關(guān)。其中兩位參與者的非治療相關(guān)SAE最終導(dǎo)致了他們的死亡：一位死于充血性心力衰竭，另一位則因新診斷出的多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)急性并發(fā)癥去世。整個(gè)試驗(yàn)期間，在細(xì)胞治療組共記錄了56起不良反應(yīng)，僅有1起被視為不良反應(yīng)且與治療有關(guān)。（見圖2）

03.腎功能影響

基線時(shí)ORBCEL-M組和安慰劑組的mGFR（基于血漿碘海醇清除率計(jì)算）相當(dāng)。

• 盡管兩組的mGFR在18個(gè)月隨訪期內(nèi)均有下降趨勢(shì)，但ORBCEL-M治療組在6、12和18個(gè)月時(shí)mGFR的變化幅度數(shù)值上小于安慰劑組。（見圖3）
• 當(dāng)使用CKD-EPI或MDRD公式估算eGFR時(shí)，ORBCEL-M組的平均變化量明顯優(yōu)于安慰劑組。（見圖3）
• 以年下降率衡量腎功能變化，結(jié)果同樣顯示ORBCEL-M治療組的eGFR年下降率顯著低于安慰劑組。（見圖4）

04.對(duì)代謝參數(shù)和血壓的影響

兩組的血糖、糖化血紅蛋白、血清總膽固醇、甘油三酯和C反應(yīng)蛋白水平在基線和隨訪6、12及18個(gè)月時(shí)基本保持穩(wěn)定，處于臨床可接受范圍內(nèi)，未見顯著差異。血壓參數(shù)和心率也表現(xiàn)出相似的趨勢(shì)。

05.免疫和炎癥參數(shù)的影響

幾乎所有參與者在預(yù)定訪問(wèn)中均檢測(cè)出抗HLA I類和II類抗體呈陰性，僅有一名ORBCEL-M治療組的參與者在輸注后12個(gè)月開始出現(xiàn)低水平抗HLA I類抗體陽(yáng)性，直至試驗(yàn)結(jié)束，但未引起臨床后果。

流式細(xì)胞術(shù)分析表明，CD4+和CD8+ T細(xì)胞比例無(wú)顯著變化或組間差異。B細(xì)胞頻率在ORBCEL-M和安慰劑組之間存在微小但顯著的差異，但趨勢(shì)一致。

樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和細(xì)胞毒性NK細(xì)胞的比例在整個(gè)隨訪過(guò)程中兩組相似。相比之下，ORBCEL-M治療組的自然殺傷T細(xì)胞頻率顯著降低。（見圖5）

此外，ORBCEL-M治療組的記憶性Tregs比例在6個(gè)月時(shí)明顯高于安慰劑組，并且Helios+CD95+HLA-DR?記憶性Tregs亞群的變化尤為顯著。幼稚Tregs比例在兩組中均較低。（見圖6）

06.單核細(xì)胞亞群分析

經(jīng)典單核細(xì)胞的比例在兩組中保持穩(wěn)定，而非經(jīng)典和中間單核細(xì)胞的比例在安慰劑組中有所增加，特別是在18個(gè)月時(shí)，而非經(jīng)典單核細(xì)胞在ORBCEL-M組中顯著減少。中間單核細(xì)胞在12和18個(gè)月時(shí)也有顯著減少。

07.炎癥生物標(biāo)志物分析

sTNFR1、NGAL和VCAM-1的血清濃度在18個(gè)月隨訪期間呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但兩組間無(wú)顯著差異。EGF濃度則保持穩(wěn)定。

08.ESKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

使用腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)方程對(duì)ESKD兩年風(fēng)險(xiǎn)類別進(jìn)行事后分析顯示，ORBCEL-M治療組中有8名參與者仍處于中等風(fēng)險(xiǎn)類別，1名從中等風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)楦唢L(fēng)險(xiǎn)，1名持續(xù)處于高風(fēng)險(xiǎn)類別；而安慰劑組的所有4名參與者均從中危進(jìn)展為高危類別。

10.相關(guān)性分析

總Treg和CD45RA?RO+記憶性Treg的比例與血清sTNFR1濃度呈正相關(guān)，而與NGAL濃度呈負(fù)相關(guān)。此外，這兩個(gè)細(xì)胞亞群的比例還與CKD-EPI和MDRD估算的同步GFR呈正相關(guān)。最后，血清sTNFR1和NGAL濃度與mGFR和eGFR呈負(fù)相關(guān)，尤其是在ORBCEL-M治療組中。

討論

本次1b/2a期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的首劑隊(duì)列中，對(duì)2型糖尿病和進(jìn)行性糖尿病腎病（DKD）患者單次靜脈輸注80×10?下一代骨髓來(lái)源、抗CD362選擇的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞（ORBCEL – M），耐受性良好，這種安全性持續(xù)到18個(gè)月隨訪期結(jié)束。雖有兩名患者在細(xì)胞給藥較長(zhǎng)時(shí)間后死亡，但這些事件被認(rèn)為與試驗(yàn)產(chǎn)品無(wú)關(guān)，因?yàn)镸SCs體內(nèi)持續(xù)時(shí)間短且患者可能存在其他致病因素。薈萃分析表明，MSC給藥與發(fā)燒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但與其他不良事件無(wú)關(guān)，本試驗(yàn)也未因安全問(wèn)題提前結(jié)束。

之前關(guān)于MSC療法對(duì)2型糖尿病患者的試驗(yàn)使用不同來(lái)源、制造方式的細(xì)胞。本試驗(yàn)中的ORBCEL – M產(chǎn)品由原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞制造，表達(dá)CD362并在特定生物反應(yīng)器中培養(yǎng)擴(kuò)增，具有新穎性和良好特性。本試驗(yàn)結(jié)果表明ORBCEL – M和rexlemestrocel – L安全性和耐受性相當(dāng)且有初步療效證據(jù)，但在更大規(guī)?；虮容^性研究前，無(wú)法確定ORBCEL – M是否更具優(yōu)勢(shì)。

試驗(yàn)結(jié)果表明，ORBCEL-M和rexlemestrocel-L具有同等的安全性和耐受性，并顯示出初步的臨床相關(guān)療效證據(jù)。ORBCEL-M對(duì)血糖參數(shù)的影響不大，但在18個(gè)月的隨訪中，ORBCEL-M接受者的mGFR下降速度在數(shù)值上低于安慰劑接受者，而eGFR的類似趨勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明ORBCEL-M可能對(duì)進(jìn)行性DKD患者的腎功能軌跡有所不同。

結(jié)論

總之，本文報(bào)告的一項(xiàng)多點(diǎn)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 NEPHSTROM 試驗(yàn)的完整隊(duì)列結(jié)果證明了單次輸注80×10
⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我們的研究結(jié)果證實(shí)了這種基于間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法產(chǎn)品使接受者對(duì)同種異體HLA敏感的可能性很低，并揭示了在 18個(gè)月的輸注后觀察期內(nèi)可能具有腎臟保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用的初步證據(jù)。這些結(jié)果以及對(duì)新的疾病調(diào)節(jié)療法的持續(xù)需求，以保護(hù)患有進(jìn)行性糖尿病腎病的患者的腎功能，支持在規(guī)模和效力適當(dāng)?shù)?b期研究中進(jìn)一步研究ORBCEL-M。

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參考資料：

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