神經(jīng)外科醫(yī)生維維安·塔巴爾 (Viviane Tabar) 已經(jīng)洗漱完畢。在她面前的是第一個參與臨床試驗的參與者，該試驗旨在確定干細胞是否可以安全地注射到帕金森病患者的大腦中。細胞曾被冷凍，但它們現(xiàn)在已解凍并置于冰上，等待時機到來。

Tabar 是紐約市紀念斯隆凱特琳癌癥中心的內(nèi)科醫(yī)生兼科學(xué)家，她在患者的頭皮上切開一個切口，并在他們的頭骨上鉆一個小孔。然后她使用“幾乎像 GPS”一樣的腦部掃描，她說，將她引導(dǎo)至殼核——帕金森氏癥患者大腦中神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺水平異常低的部分。一旦她確認她到達了正確的位置，她就會注射干細胞，然后在大腦的另一側(cè)重復(fù)這個過程。她希望這些細胞能夠站穩(wěn)腳跟，并最終開始產(chǎn)生多巴胺，否則幾乎不會產(chǎn)生多巴胺。手術(shù)本身很小，患者第二天就可以回家。

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，除其他外，它會影響運動、平衡、步態(tài)和肌肉控制。一些最明顯的癥狀是由于腦干中稱為黑質(zhì)的區(qū)域神經(jīng)元丟失引起的。這些神經(jīng)元的軸突向上延伸到殼核，??在那里它們釋放有助于調(diào)節(jié)運動的多巴胺。一旦大約 50-80% 的這些神經(jīng)元丟失，一個人的運動就會受到明顯影響。

黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失正是 Tabar 和其他人正在努力解決的問題。帕金森病干細胞療法的首批臨床試驗已經(jīng)開始——Tabar 的試驗于今年早些時候在美國開始，另一項試驗于 2018 年在日本開始。其他試驗計劃于 2022 年在歐洲開始。干細胞療法正在這不是治愈方法，而且正如批評者指出的那樣，它可能會產(chǎn)生比疾病本身更難以控制的副作用。但那些追求這種方法的人認為，有一天它可能成為恢復(fù)性治療的最佳選擇。

第一次移植

由于帕金森氏癥源于大腦集中部位的一種細胞功能障礙，因此長期以來，該疾病一直被視為干細胞療法的理想候選者?；謴?fù)多巴胺，想法是，你可以恢復(fù)功能。畢竟，大腦將其轉(zhuǎn)化為多巴胺的口服藥物左旋多巴自1970年獲得批準以來就已經(jīng)做到了這一點。但口服藥物意味著大腦多巴胺水平不斷上升和下降。隨著時間的推移，將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的細胞繼續(xù)死亡，癥狀變得更難控制。人們可能會在服藥高峰期間經(jīng)歷無法控制的運動（稱為運動障礙），并在低谷期間再次出現(xiàn)帕金森氏癥典型的震顫和緩慢運動。

當(dāng)左旋多巴治療達到極限時，有些人會選擇深部腦刺激 (DBS)——將電極植入大腦的特定區(qū)域，充當(dāng)神經(jīng)沖動的起搏器，阻斷導(dǎo)致異常運動的信號。左旋多巴和 DBS 都可以對疾病的不同階段有效，但都不是完美的，并且隨著疾病的進展它們都會失去效力。

盡管帕金森病靶向的特定類型神經(jīng)元從黑質(zhì)延伸，但研究人員尚未嘗試恢復(fù)那里的細胞。這些神經(jīng)祖細胞可能需要十年或更長時間才能長出足夠長的軸突到達殼核。相反，科學(xué)家們開始將殼核本身視為一個潛在的移植部位：它更容易通過手術(shù)進入，而且新的神經(jīng)元不需要生長太多就可以將多巴胺輸送到正確的位置。

首次將神經(jīng)祖細胞移植到帕金森病患者的殼核中是在1980年代和 90 年代。當(dāng)時，干細胞還不是一個可行的選擇，因此移植的組織取而代之的是來自捐贈的胎兒腹側(cè)中腦組織——這是一個發(fā)育中的大腦區(qū)域，含有神經(jīng)元細胞，注定會發(fā)育成從黑質(zhì)多巴胺能細胞到眼球運動的一切細胞神經(jīng)元。進行這些移植的科學(xué)家們希望，就像嚙齒動物和非人類靈長類動物研究中的情況一樣，多巴胺能細胞能夠建立起來并支配殼核。

“很明顯，如果你做對了，它就會奏效，但真的很難做對，”加利福尼亞州拉霍亞斯克里普斯研究所再生醫(yī)學(xué)中心的創(chuàng)始主任珍妮洛林說，她正在為當(dāng)時的一家生物技術(shù)公司參與了一些初步研究的開發(fā)。

這些試驗即使不是完全成功，也很有啟發(fā)意義：一些人幾乎看不到任何可觀察到的益處，另一些人出現(xiàn)了致殘性運動障礙，一些人移植成功，以至于他們能夠停止服用口服左旋多巴十年或更長時間。Loring 和其他人說，廣泛的結(jié)果可能是由于多種因素造成的，包括細胞注射的確切位置、胎兒細胞本身缺乏質(zhì)量控制、移植排斥、細胞存活率低以及遺傳和疾病的差異個體患者之間的狀態(tài)。

研究使用干細胞治療帕金森癥的研究人員認為他們已經(jīng)解決了其中的大部分問題。使用胚胎干細胞系或誘導(dǎo)多能干 (iPS) 細胞——已重新編程回干細胞樣狀態(tài)的成體細胞——他們可以創(chuàng)建具有已知特性的細胞系，然后進行重復(fù)測試以確保純度和準確性分期。“使用誘導(dǎo)多能細胞，您可以在進行移植之前根據(jù)需要進行盡可能多的質(zhì)量控制，”Loring 說。她解釋說，當(dāng)你擁有一個具有已知特性的細胞系時，評估就容易多了，你可以對其進行測序，然后在動物身上進行測試，然后再轉(zhuǎn)移到人類身上。

與 Tabar 相關(guān)的試驗基于她的實驗室和Lorenz Studer的研究，Lorenz Studer 是神經(jīng)科學(xué)家，在 Memorial Sloan Kettering 管理著干細胞生物學(xué)中心。他們的十名參與者將接受來自多能干細胞的多巴胺祖細胞，稱為 DA01，這是 BlueRock Therapeutics 進行的 I 期試驗的一部分，BlueRock Therapeutics 是紐約市的一家生物制藥公司，由 Tabar 和 Studer 幫助創(chuàng)立。

下一代試驗

Studer是1980年代和1990年代涉及胎兒組織的初步研究的一部分，并且從一開始就知道這項工作更多的是對原理的證明，而不是針對帕金森氏癥患者的解決方案?！皩ξ襾碚f，很明顯，由于倫理、法律和實際問題，胎兒移植不是一個長期的解決方案?！?因為這個手術(shù)需要每個病人4到12個胎兒，所以他們不可能以這種方式治療成千上萬的人，更不用說數(shù)萬人了。相反，Studer轉(zhuǎn)向了干細胞。

近二十年來，Studer和其他人在發(fā)現(xiàn)適用于小鼠 iPS 細胞的技術(shù)不適用于人類細胞后，一直致力于尋找創(chuàng)建多巴胺神經(jīng)元的最佳方法?！拔覀冃枰匦掳l(fā)明誘導(dǎo)干細胞[成為]多巴胺神經(jīng)元的技術(shù)，”他說。2009 年，Studer 和他的同事報告說，他們發(fā)現(xiàn)了兩種信號抑制劑（稱為Noggin和SB431542），使研究人員能夠?qū)⒏哌_ 80% 的胚胎干細胞快速轉(zhuǎn)化為神經(jīng)祖細胞，并且在2011年，他們描述了如何進一步指導(dǎo)它們分化成多巴胺神經(jīng)元。從那時起，他們開始擴大流程，生產(chǎn)質(zhì)量可控的大批量多巴胺祖細胞，這些細胞可以冷凍保存。BlueRock 是第一個在帕金森氏癥中測試這種方法的公司，一次可以為數(shù)百至數(shù)千名患者提供服務(wù)。因為參與者正在接受來自健康供體的細胞，他們還需要12個月的免疫抑制治療以防止移植排斥。

免疫抑制是BlueRock方法中一個特別重要的元素，因為它依賴于無法調(diào)整為更接近受體自身組織的單個細胞系。由日本京都大學(xué)的干細胞科學(xué)家和神經(jīng)外科醫(yī)生 Jun Takahashi 領(lǐng)導(dǎo)的一個小組正試圖通過將移植受者與不太可能被排斥的細胞配對來激發(fā)較低的免疫反應(yīng)。研究人員正在使用稱為主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 的細胞表面蛋白，這種蛋白可被適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識別，并且在人與人之間具有不同程度的相容性。Takahashi 和他的同事們沒有使用冷凍細胞系，而是為每次移植創(chuàng)建了一批新鮮的 MHC 匹配細胞。

他們的試驗于2018年開始，高橋說參與的四名重癥患者表現(xiàn)良好（另見Nature?https://doi.org/gfjxwt; 2018）。他尚未公布療效結(jié)果，但這并不奇怪，因為移植細胞可能需要六個月到兩年的時間才能完全站穩(wěn)腳跟，支配殼核并產(chǎn)生足夠的多巴胺以產(chǎn)生顯著差異。

Takahashi 的小組和 BlueRock 在他們的試驗中能夠收集到的數(shù)據(jù)都很有限，然而，這僅僅是因為他們的參與者已經(jīng)患有相當(dāng)晚期的疾病。從倫理上講，通常很難證明讓處于疾病早期階段的人入組是合理的——他們還沒有發(fā)展到尚未證明安全的更極端干預(yù)是最佳選擇的地步。然而，一旦疾病進展，大腦可能不太容易接受移植。因此，雖然試驗可以測試安全性，但有效性信號將更難獲得。

一項歐洲合作旨在在未來幾個月內(nèi)開始自己的帕金森病干細胞療法試驗。該項目名為 STEM-PD，由瑞典隆德大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家 Malin Parmar 與瑞典馬爾默斯科訥大學(xué)醫(yī)院和英國劍橋大學(xué)的研究人員共同領(lǐng)導(dǎo)。該小組將使用源自胚胎干細胞的多巴胺神經(jīng)元祖細胞，目前正在等待監(jiān)管部門的批準。Parmar 和她的同事計劃在八個人身上測試他們的療法，他們都是中度而不是重度帕金森癥患者?！拔覀儗娜杂泻艽髾C會從移植物中獲益的中期患者開始，”Parmar 說。

與此同時，位于加利福尼亞州圣地亞哥的生物技術(shù)公司 Aspen Neuroscience 專注于一種不同的、個性化的方法。該公司由 Loring 共同創(chuàng)立，基于她實驗室的技術(shù)，使用自體 iPS 細胞。這些源自患者自身皮膚的細胞已被誘導(dǎo)回到干細胞階段，然后被促使分化為多巴胺神經(jīng)元祖細胞。這是一種旨在避免移植排斥和免疫抑制藥物需求的策略。但這也是一個復(fù)雜、漫長的過程，而且可能比其他方法更昂貴——盡管根據(jù) Aspen 的首席醫(yī)療官愛德華·沃思 (Edward Wirth) 的說法，該公司預(yù)計最早要到 2022 年底才能開始人體試驗，因此他們“我們還沒有推測成本。

“歸根結(jié)底，我認為沒有人真正知道什么是最好的方法，而且可能不會只有一種方法，因為不同的患者可能會有所不同，”Parmar 說?！暗裉煺谶M行的試驗 [是] 首次在人體中進行的概念驗證試驗，表明干細胞衍生的多巴胺神經(jīng)元是安全的，并且可以對患者的大腦產(chǎn)生影響?！?nbsp;她指出，從那里開始，這項技術(shù)只能得到進一步改進。無論是受 Aspen 啟發(fā)的使用患者特異性細胞的方法，還是對細胞進行基因改造以防止它們在移植后患上疾病，基本思想仍然是相同的：“用新的、有功能的細胞替換死亡的細胞?！?/p>

總結(jié)

盡管干細胞療法可能無法治愈帕金森病，但它的倡導(dǎo)者仍然對其前景充滿熱情。“我顯然有偏見，但我對潛力非常樂觀，”塔巴爾說。她說，將干細胞與左旋多巴、DBS 或潛在的新免疫療法結(jié)合使用可能有助于減緩甚至阻止這種疾病?！拔磥韺⒂幸粭l非常激動人心的道路?！?/p>