中風(fēng)是全球第二大死因，也是歐洲致殘的主要原因。當(dāng)部分大腦的血液供應(yīng)嚴(yán)重減少時(shí)，就會發(fā)生中風(fēng)，通常會對身體造成嚴(yán)重影響。根據(jù)中風(fēng)的嚴(yán)重程度和發(fā)生的地點(diǎn)，大約三分之一的中風(fēng)患者恢復(fù)得很好，但大多數(shù)人仍然會受到一些永久性影響，有些中風(fēng)會導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。干細(xì)胞治療有幫助嗎？
什么是中風(fēng)？
當(dāng)大腦一個(gè)或多個(gè)部位的血液供應(yīng)減少或完全阻塞時(shí)，就會發(fā)生中風(fēng)。堵塞可能是暫時(shí)的，也可能是永久性的，可能由兩種不同的方式引起：
- 在缺血性中風(fēng)中，血凝塊阻礙了大腦的血液供應(yīng)。
- 在出血性中風(fēng)中，血管破裂并流入大腦。
大腦的所有部分都需要有良好的血液供應(yīng)才能正常工作。當(dāng)血液流動受限或停止時(shí)，重要的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣無法到達(dá)大腦中的細(xì)胞，它們就會受損或死亡。對身體的影響取決于大腦的哪一部分受損以及阻塞持續(xù)多長時(shí)間。中風(fēng)會影響運(yùn)動、言語、思維過程和記憶。它會導(dǎo)致身體的一個(gè)或多個(gè)部位癱瘓，或身體機(jī)能失控。大約40%的中風(fēng)患者會出現(xiàn)永久性癥狀，導(dǎo)致他們需要特殊護(hù)理。許多人的癥狀在中風(fēng)后明顯改善，但只有約10%的患者完全康復(fù)。
任何年齡的人都可能中風(fēng)，但有一些重要的危險(xiǎn)因素。例如，中風(fēng)的幾率會隨著年齡的增長而增加。某些種族群體的風(fēng)險(xiǎn)更高，中風(fēng)家族史會增加您受到影響的機(jī)會。我們還可以通過改變生活方式來減少一些風(fēng)險(xiǎn)因素，例如確保治療任何高血壓、低脂低鹽的健康飲食、戒煙和保持身體活動。
現(xiàn)在中風(fēng)如何治療？
迅速獲得經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療專家的治療是治療中風(fēng)的最重要因素。血流恢復(fù)得越快，大腦受到的損傷就越小，恢復(fù)良好的機(jī)會就越大。在中風(fēng)發(fā)作的前3-4小時(shí)內(nèi)到達(dá)醫(yī)??院的患者可以接受“溶栓”藥物治療，從而顯著減少殘疾并改善長期生活質(zhì)量。因此，如果您懷疑中風(fēng)，醫(yī)療建議是必不可少的。中風(fēng)協(xié)會就如何識別中風(fēng)癥狀并迅速采取行動提供了明確的建議。
中風(fēng)后，治療的重點(diǎn)是幫助大腦未受損的區(qū)域重新學(xué)習(xí)失去的技能，例如走路或說話（稱為神經(jīng)康復(fù)）。這涉及廣泛的專業(yè)人士，包括神經(jīng)學(xué)家、語言治療師、護(hù)士和物理治療師。在某些情況下，大腦的健康區(qū)域可以學(xué)會接管那些因中風(fēng)而受損的區(qū)域。不幸的是，大腦嚴(yán)重受損的部分無法恢復(fù)，因?yàn)樯眢w無法替代丟失的腦細(xì)胞。這就是科學(xué)家們希望干細(xì)胞發(fā)揮作用的地方，幫助我們找到增強(qiáng)身體修復(fù)系統(tǒng)的方法。
中風(fēng)：干細(xì)胞療法如何提供幫助？
幫助人們從中風(fēng)中恢復(fù)可能很困難的一個(gè)原因是中風(fēng)會損害大腦中許多不同類型的細(xì)胞。這意味著，如果我們想開發(fā)一種療法來替換丟失或受損的細(xì)胞，我們需要：
- 培養(yǎng)許多不同種類的腦細(xì)胞，或適當(dāng)類型的干細(xì)胞來制造我們需要的腦細(xì)胞
- 顯示我們可以正常生長的細(xì)胞
- 了解如何使這些細(xì)胞以與健康大腦內(nèi)部相同的方式進(jìn)行自我組織，在大腦的不同區(qū)域重建復(fù)雜的連接，并將細(xì)胞與大腦的血液供應(yīng)連接起來
這些都是巨大的挑戰(zhàn)。多年來，科學(xué)家們一直致力于開發(fā)潛在的中風(fēng)“細(xì)胞替代療法”，并將繼續(xù)這樣做。然而，研究人員也在研究在中風(fēng)治療中使用干細(xì)胞的替代方法。例如，干細(xì)胞研究可用于開發(fā)新藥，刺激大腦自身的修復(fù)機(jī)制，包括其自身的干細(xì)胞，以制造恢復(fù)所需的新細(xì)胞。
值得注意的是，在中風(fēng)發(fā)作時(shí)給予的治療通常旨在減少損傷，而在中風(fēng)后數(shù)天至數(shù)周開始的治療往往會促進(jìn)修復(fù)。以下部分將根據(jù)最近的研究說明間充質(zhì)干細(xì)胞的機(jī)制和參與中風(fēng)治療的主要蛋白質(zhì)。它們通過免疫調(diào)節(jié)減輕炎癥、釋放營養(yǎng)因子和分泌細(xì)胞外囊泡 (EV)以促進(jìn)治療效果、誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)神經(jīng)再生、減少梗塞體積、替換受損細(xì)胞。
干細(xì)胞治療中風(fēng)的早期研究
第一項(xiàng)旨在開發(fā)中風(fēng)細(xì)胞替代療法的研究是使用源自一種稱為畸胎癌的腫瘤的腦細(xì)胞完成的。研究人員發(fā)現(xiàn)，他們可以在實(shí)驗(yàn)室中使用來自畸胎瘤的干細(xì)胞來產(chǎn)生神經(jīng)元（大腦的神經(jīng)細(xì)胞）。然后，他們將這些實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元移植到中風(fēng)后大鼠的大腦中，并表明移植的細(xì)胞能夠整合到大鼠的大腦中。這項(xiàng)研究導(dǎo)致了2000年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評估移植到中風(fēng)患者大腦中的人類畸胎癌衍生神經(jīng)元的安全性。然而，盡管這項(xiàng)初步臨床研究表明移植的細(xì)胞存活下來，甚至可能對極少數(shù)患者產(chǎn)生了一些益處，但2005年的進(jìn)一步研究未能發(fā)現(xiàn)患者有任何改善。
神經(jīng)干細(xì)胞和中風(fēng)
腦干細(xì)胞，稱為神經(jīng)干細(xì)胞，是正在研究的與治療中風(fēng)有關(guān)的主要干細(xì)胞類型之一。這些干細(xì)胞能夠分裂和繁殖，并在大腦中形成所有不同類型的細(xì)胞。它們可以從胎兒組織和成人大腦的某些部分獲得，但這兩種來源提供的細(xì)胞數(shù)量非常有限。這些細(xì)胞還有一個(gè)缺點(diǎn)，即它們與患者自身的細(xì)胞不同，這意味著它們在移植時(shí)可能會被排斥，除非給予藥物抑制患者的免疫系統(tǒng)。此外，胎兒組織的使用是倫理爭論的主題，而從成人大腦中獲取神經(jīng)干細(xì)胞需要大手術(shù)，并且對捐贈者來說具有重大風(fēng)險(xiǎn)。
盡管獲得神經(jīng)干細(xì)胞存在諸多挑戰(zhàn)，但在嚙齒動物的研究中已經(jīng)取得了一些有希望的結(jié)果。這項(xiàng)研究表明，當(dāng)注入大腦時(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞可以選擇性地移向受損區(qū)域。一旦到達(dá)那里，這些細(xì)胞就可以幫助替換受損組織，并通過釋放減少炎癥和提高現(xiàn)有神經(jīng)元存活率的物質(zhì)來促進(jìn)大腦自身的修復(fù)機(jī)制發(fā)揮作用。然而，將神經(jīng)干細(xì)胞移植到大腦中仍然是一個(gè)非常困難和長期的挑戰(zhàn)。
其他研究表明，另一種方法也可能有用。有證據(jù)表明，某些化學(xué)物質(zhì)可用于促進(jìn)大腦中已有的神經(jīng)干細(xì)胞分裂、繁殖并向受損區(qū)域移動。這可能會開辟使用藥物治療中風(fēng)的新方法。
胚胎干細(xì)胞、iPS細(xì)胞和中風(fēng)
胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS)?已在實(shí)驗(yàn)室中大量用于培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞都是多能性的——它們可以在體內(nèi)制造所有不同類型的細(xì)胞。學(xué)習(xí)如何控制這個(gè)過程來產(chǎn)生神經(jīng)干細(xì)胞解決了研究人員在尋找治療細(xì)胞來源時(shí)所面臨的一些問題。
胚胎干細(xì)胞在中風(fēng)研究中的首次應(yīng)用可追溯到2005年，當(dāng)時(shí)將胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)干細(xì)胞注射到大鼠大腦中。移植的神經(jīng)干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在大腦內(nèi)產(chǎn)生不同類型的特殊神經(jīng)元（神經(jīng)細(xì)胞）。
2006年，德國的一個(gè)研究小組證明，以這種方式制造的神經(jīng)干細(xì)胞不僅能夠存活并在大腦內(nèi)制造新的神經(jīng)細(xì)胞，而且它們產(chǎn)生的神經(jīng)元還可以與大腦中現(xiàn)有的神經(jīng)元建立聯(lián)系。
在2008年和2009年期間，不同的研究小組證明，從人類胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的移植神經(jīng)元能夠在經(jīng)歷缺血性中風(fēng)后整合到大鼠大腦中?？茖W(xué)家們觀察到移植后動物的運(yùn)動有所改善。
盡管有這些令人鼓舞的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，但在考慮使用胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞治療患者中風(fēng)之前，還需要進(jìn)行更多的研究?？茖W(xué)家需要準(zhǔn)確地了解如何引導(dǎo)多能干細(xì)胞只產(chǎn)生所需類型的神經(jīng)細(xì)胞，產(chǎn)生安全有效的移植方法，并研究移植的長期影響。
間充質(zhì)干細(xì)胞與中風(fēng)
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是迄今為止中風(fēng)臨床試驗(yàn)中最常用的干細(xì)胞類型之一。它們可以很容易地從患者的骨髓中獲得和生長，并且可以產(chǎn)生脂肪、軟骨和骨細(xì)胞。
來自骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞和從脂肪組織中獲得的細(xì)胞已被注射到患有中風(fēng)樣腦損傷的大鼠的大腦或腿部靜脈中。在這些研究中，與未接受注射的動物相比，接受注射細(xì)胞的動物大腦受損區(qū)域的大小有所減小。注射的細(xì)胞似乎移動到大腦的受損區(qū)域，但這被認(rèn)為不是有益效果所必需的，因?yàn)镸SC不能制造新的腦細(xì)胞。相反，進(jìn)行此類研究的研究人員認(rèn)為，注射的MSC會產(chǎn)生并釋放可減少炎癥并刺激大腦自我修復(fù)的物質(zhì)。在開發(fā)出有效的療法之前，需要進(jìn)行更多的研究以充分了解這可能是如何起作用的。
近日上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院在國際分子科學(xué)雜志上的發(fā)表了關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)機(jī)制》一篇綜述，較為全面的闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)的益處。
目前來看，間充質(zhì)干細(xì)胞有以下幾種移植方法，包括腦內(nèi)注射 (IC)、腦池內(nèi)/腦室內(nèi)注射(ICV)、鼻內(nèi)遞送(IN) 和血管內(nèi)遞送途徑，例如靜脈注射(IV) 或動脈內(nèi)輸注(IA)。IV和IC是動物和臨床研究中使用最廣泛的遞送方法。盡管靜脈注射操作簡單，并且比腦內(nèi)注射更適用于大面積梗塞，但實(shí)際上很少有細(xì)胞可以到達(dá)目標(biāo)區(qū)域。另一方面，腦內(nèi)注射可以直接將藥物輸送到損傷部位，但注射一定量的液體會導(dǎo)致顱內(nèi)高壓升高，進(jìn)針可能會直接造成神經(jīng)損傷和功能性病變。
干細(xì)胞移植技術(shù)在中風(fēng)中的臨床試驗(yàn)和治療現(xiàn)狀
目前還沒有可用于中風(fēng)的干細(xì)胞療法。世界各地的研究人員正在使用不同類型的干細(xì)胞來研究大腦的工作原理，并研究有朝一日如何修復(fù)中風(fēng)造成的損傷。一些早期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。這些包括位于英國的ReNeuron公司進(jìn)行的試驗(yàn)，該公司從胎兒組織中培育出了神經(jīng)干細(xì)胞。
2012年，他們報(bào)告了一項(xiàng)非常早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，以測試將這些細(xì)胞注射到五名患者大腦中的安全性。五名患者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。ReNeuron現(xiàn)在正在向英國政府申請?jiān)S可，以開始對更大的患者群體進(jìn)行試驗(yàn)，以研究移植這種類型的神經(jīng)干細(xì)胞是否具有有益效果。
國內(nèi)2項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)IND獲批
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的數(shù)據(jù)，截止目前，國內(nèi)已經(jīng)有2款間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的新藥IND獲得臨床默示許可。關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床療效也不斷被報(bào)道。
| 1 | JXSL1900126 | 缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 九芝堂美科（北京）細(xì)胞技術(shù)有限公司 | 缺血性腦卒中 | 1 |
| 2 | CXSL2200098 | 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液 | 上海愛薩爾生物科技有限公司 | 缺血性腦卒中 | 1 |
公共臨床試驗(yàn)注冊處clinicaltrials.gov列出了至少另外71項(xiàng)研究使用一種或另一種干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)。其中大部分在中國和美國進(jìn)行，但在歐洲也有少量試驗(yàn)。
其中在中國干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床試驗(yàn)有20項(xiàng)。
中國大陸有13項(xiàng)。
中國臺灣地區(qū)有7項(xiàng)！
關(guān)于干細(xì)胞治療中風(fēng)的可能性，仍有許多懸而未決的問題。
它們應(yīng)該如何移植，或者可以使用已經(jīng)存在于患者大腦中的干細(xì)胞嗎？
需要多少細(xì)胞以及中風(fēng)后進(jìn)行治療的合適時(shí)間？
培養(yǎng)正確類型的細(xì)胞達(dá)到高純度和安全標(biāo)準(zhǔn)所需的具體條件是什么？正在進(jìn)行的研究旨在回答這些和其他重要問題。
本資料單由Serafi Cambray創(chuàng)建 并由Marco Bacigaluppi 和 Peter Sandercock 審核 。
CT掃描的主圖顯示左側(cè)有一些中風(fēng)損傷，由 Wellcome Images提供。Wellcome Photo Library提供的慢性中風(fēng)的附加圖像 ，Wellcome Images，QL 從胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)的神經(jīng)元。Ying & A. Smith, Wellcome Images 和 Yirui Sun, Wellcome Images 移植的小鼠神經(jīng)干細(xì)胞。
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