什么是肌肉萎縮癥？

肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一組影響骨骼肌，通常也影響心肌的遺傳病。癥狀包括肌肉無力和進(jìn)行性肌肉萎縮。杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (DMD) 是該疾病中最常見且非常嚴(yán)重的一種。它是由一種遺傳缺陷引起的，這種缺陷會(huì)阻止一種叫做抗肌萎縮蛋白的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。沒有抗肌萎縮蛋白，肌肉就會(huì)變得脆弱并且容易受損。隨著時(shí)間的推移，如此多的損傷累積到身體無法修復(fù)它和肌肉萎縮，導(dǎo)致患者進(jìn)行性殘疾。

肌肉損傷通常如何修復(fù)？

肌肉的大部分由肌纖維束形成，長(zhǎng)細(xì)胞含有許多細(xì)胞核；但肌肉也含有許多其他類型的細(xì)胞，包括干細(xì)胞。干細(xì)胞是人體內(nèi)置修復(fù)系統(tǒng)的一部分。它們可以產(chǎn)生祖細(xì)胞，也可以復(fù)制自己。骨骼肌含有一種稱為衛(wèi)星細(xì)胞的干細(xì)胞。當(dāng)肌肉纖維受損時(shí)，它們會(huì)向衛(wèi)星細(xì)胞發(fā)送化學(xué)信號(hào)，告訴它們形成新的肌肉纖維或與現(xiàn)有纖維融合以修復(fù)損傷。同時(shí)，一些衛(wèi)星細(xì)胞會(huì)自我復(fù)制，以確保有足夠的干細(xì)胞可用于在未來繼續(xù)修復(fù)和更換肌肉纖維。

為什么肌肉在肌肉萎縮癥中不能自我修復(fù)？

科學(xué)家認(rèn)為，由于肌肉在DMD中不斷受損，衛(wèi)星細(xì)胞的修復(fù)負(fù)擔(dān)如此之大，以至于它們變得精疲力盡，失去了自我復(fù)制的能力。衛(wèi)星細(xì)胞對(duì)肌肉修復(fù)至關(guān)重要，因此隨著這些細(xì)胞數(shù)量的減少，肌肉的自我修復(fù)能力會(huì)越來越差。相反，受損的肌肉纖維會(huì)被脂肪細(xì)胞和疤痕組織所取代，從而削弱肌肉，直到它無法再有效地工作。

肌肉萎縮癥目前如何治療？

目前尚無根治DMD的方法。治療旨在增強(qiáng)患者的肌肉并減輕疾病的某些癥狀。類固醇通常用于減緩肌肉萎縮，但它們有許多副作用，包括導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、高血壓和生長(zhǎng)遲緩的骨骼衰弱。物理治療可能部分有助于保持肌肉力量和靈活性。研究人員希望，在未來，他們可能能夠使用不同的策略修復(fù)或替換受損的肌肉纖維，包括移植產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的細(xì)胞以恢復(fù)或至少保持肌肉功能。

干細(xì)胞療法如何對(duì)肌肉萎縮癥提供幫助？

科學(xué)家認(rèn)為有許多不同類型的干細(xì)胞可以以不同的方式用于開發(fā)肌肉萎縮癥的治療方法。目前正在研究的主要基于干細(xì)胞的方法是：

產(chǎn)生健康的肌肉纖維：科學(xué)家們希望，如果可以將沒有導(dǎo)致DMD的遺傳缺陷的干細(xì)胞輸送到患者的肌肉中，它們可能會(huì)產(chǎn)生有效的肌肉纖維來替代患者受損的肌肉纖維。

減少炎癥：在肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中，受損的肌肉變得非常發(fā)炎。這種炎癥會(huì)加速肌肉退化?？茖W(xué)家認(rèn)為某些類型的干細(xì)胞可能會(huì)釋放出減少炎癥的化學(xué)物質(zhì)，從而減緩疾病的進(jìn)展。

除了干細(xì)胞，其他治療策略，如用于修復(fù)受損基因的基因療法或小分子藥物，正在患者身上和臨床前模型中進(jìn)行測(cè)試。未來的療法可能會(huì)結(jié)合使用不止一種這些方法?？茖W(xué)家們還在研究干細(xì)胞在維持和修復(fù)健康肌肉中的作用，以便更詳細(xì)地了解肌肉萎縮癥出了什么問題以及如何糾正該問題。

干細(xì)胞當(dāng)前研究：生產(chǎn)健康的肌肉纖維

目前的許多研究都集中在開發(fā)方法來恢復(fù)DMD患者肌肉中缺失的抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生。

成血管細(xì)胞

成血管細(xì)胞 (MAB) 是一種“祖細(xì)胞”。MAB存在于血管壁中。研究人員表明，健康的中成血管細(xì)胞可以在患有肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的狗和小鼠中形成產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的肌纖維。這種新纖維的形成逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮的程度因動(dòng)物個(gè)體而異。重要的是，MAB可以穿過血管壁，因此可以通過將它們注射到動(dòng)脈血流中來將它們輸送到身體的所有肌肉。

現(xiàn)已在意大利完成了5名患者的早期1/2期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)表明，在免疫抑制機(jī)制下，來自健康供體的 MAB可安全用于治療患有DMD的兒童，但效率最低（這部分與參與試驗(yàn)的患者病情晚期有關(guān)）。研究人員現(xiàn)在正在優(yōu)化移植程序，轉(zhuǎn)向使用患者自己的細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因校正以產(chǎn)生正常的抗肌萎縮蛋白后。幾年后才能得出結(jié)果。將來，年輕的患者將接受治療（現(xiàn)在手術(shù)的安全性已經(jīng)確定），這樣剩余的肌肉細(xì)胞就不會(huì)因疾病的進(jìn)展而耗盡。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）

iPS細(xì)胞幾乎可以在實(shí)驗(yàn)室中用身體的任何細(xì)胞制造并且具有多能性——這意味著它們可以制造身體的任何細(xì)胞。最近，研究人員發(fā)現(xiàn)了如何將最初從患者皮膚細(xì)胞中生長(zhǎng)出來的iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸憩F(xiàn)得像健康MAB的細(xì)胞。當(dāng)這些MAB樣細(xì)胞被注射到患有肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的小鼠體內(nèi)時(shí)，小鼠會(huì)獲得肌肉力量，可以鍛煉更長(zhǎng)時(shí)間并產(chǎn)生正常的肌肉蛋白質(zhì)。這是一項(xiàng)非常早期的研究，仍需要大量研究來確定這種治療對(duì)人類是否安全有效。

然而，這項(xiàng)研究確實(shí)表明，從iPS細(xì)胞生長(zhǎng)的MAB樣細(xì)胞可能有望成為治療不同類型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的一種方法。由于iPS細(xì)胞可以無限復(fù)制自己，無限數(shù)量的MAB樣細(xì)胞可能會(huì)從患者自身的皮膚細(xì)胞中生長(zhǎng)出來，并輸送到血液中。這些細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中更容易生長(zhǎng)，而且與供體細(xì)胞相比，它們被患者免疫系統(tǒng)排斥的可能性更小。

干細(xì)胞治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的可能途徑：?中成血管細(xì)胞 (MAB) 樣細(xì)胞可由 iPS 細(xì)胞制成。在最近的一項(xiàng)研究中，將 MAB 樣細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，取得了一些積極的結(jié)果。需要更多的研究來確定該策略是否可以為患者帶來治療。

當(dāng)前研究：減少炎癥

在肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中，受損的肌肉細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生炎癥化學(xué)物質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)會(huì)殺死肌肉細(xì)胞并使肌肉環(huán)境變得惡劣，因此新的肌肉細(xì)胞無法生長(zhǎng)和存活?？茖W(xué)家們認(rèn)為他們可以通過減少肌肉炎癥來減緩患者的肌肉萎縮。目前使用類固醇來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，但研究人員正在尋找替代解決方案。這些包括：

藥物治療

研究人員正在研究替代抗炎藥或促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)的藥物來治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。許多臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谑褂么罅糠肿舆M(jìn)行，但目前尚無決定性結(jié)果。一些新分子，如PTC124（用于修復(fù)基因缺陷）在歐洲獲得了市場(chǎng)許可，但結(jié)果仍然是非決定性的。類似的情況適用于導(dǎo)致細(xì)胞機(jī)器跳過阻止抗肌萎縮蛋白合成的突變（外顯子跳躍）的小分子（寡核苷酸）。

現(xiàn)在可以用干細(xì)胞治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥嗎？

目前還沒有針對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的干細(xì)胞療法。研究為未來可能有效的治療提供了一些令人興奮的途徑。仍需要做大量工作來確定這些療法對(duì)人類是否安全有效?？茖W(xué)家仍需應(yīng)對(duì)的主要挑戰(zhàn)是：

• 防止移植細(xì)胞的免疫排斥
• 輸送血液中的細(xì)胞以到達(dá)所有受影響的肌肉
• 克服移植細(xì)胞的低植入。例如，通過骨髓移植，可以去除病變細(xì)胞。在 DMD 中，無法移除患病的肌肉，因此移植的細(xì)胞缺乏“空間”來移植。

本資料單由Rachel Gill創(chuàng)建?。由Jan Barfoot編輯。Giulio Cossu于2013年、2016 年和2018年審核?。

Emma Kemp 使用Servier Medical Art制作的肌肉結(jié)構(gòu)主圖和說明 iPS 細(xì)胞在肌營(yíng)養(yǎng)不良癥細(xì)胞療法研究中的應(yīng)用?。Edwin P. Ewing, Jr 博士拍攝的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的肌肉圖像，由美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部公共衛(wèi)生圖像庫(kù)提供?。Mike Kayser的肌纖維照片?，Wellcome Images。?
從中成血管細(xì)胞中生長(zhǎng)的肌纖維由 OptiStem 和 Giulio Cossu 提供。

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