概述：在本綜述中，總結(jié)了6種不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)以及間充質(zhì)干細(xì)胞在急性肝衰竭治療中的作用機(jī)制，為肝衰竭患者提供更多的選擇。

急性肝衰竭(ALF) 是一種危及生命的疾病，其特征是肝細(xì)胞死亡和全身炎癥反應(yīng)的快速發(fā)展，導(dǎo)致高死亡率。盡管可以預(yù)防ALF并發(fā)癥，但由于疾病進(jìn)展迅速，治療效果仍然有限。因此，有必要探索各種治療方法。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療肝衰竭在全球研究中引起了相當(dāng)大的關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)直接分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，間接分泌可溶性因子以產(chǎn)生抗氧化、抗調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡、抗纖維化、抑制炎性反應(yīng)、抑制免疫反應(yīng)等作用，從而減輕肝臟損傷和提高生存率。

6類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性肝衰竭中的作用機(jī)制

1.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）

骨髓是間充質(zhì)干細(xì)胞最主要和最典型的來(lái)源，BMSCs是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細(xì)胞群。通過(guò)抑制肝臟中的自然殺傷T（NKT）細(xì)胞和抑制炎癥信號(hào)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

通過(guò)兩項(xiàng)研究^【1.2】能夠了解骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還通過(guò)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）增加肝臟血紅素加氧酶1（HO-1）的表達(dá)，并通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖來(lái)抑制肝細(xì)胞壞死。

通過(guò)另外兩項(xiàng)研究^【3.4】中了解到骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還能通過(guò)增加糖原合成、影響AKT/GSK-3β/β-catenin通路，有效促進(jìn)肝臟再生，減少肝切除術(shù)后肝衰竭模型（肝切除率高達(dá)90%）的肝損傷。

AKT（蛋白激酶B，PKB）：是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它在細(xì)胞生存和增殖中起著核心作用。

GSK-3β（糖原合酶激酶3β）：是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常在未激活狀態(tài)下抑制多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。

β-catenin：是Wnt信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)分子，它在未激活時(shí)會(huì)被GSK-3β等激酶磷酸化并隨后被蛋白酶體降解。

AKT/GSK-3β/β-catenin通路的激活通常與細(xì)胞的增殖和存活相關(guān)，而通路的抑制則可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞死亡。

通過(guò)^【5.6.7】三項(xiàng)機(jī)制研究表明：

• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用是通過(guò)可溶性旁分泌因子和細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和再生來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體作為重要的旁分泌因子，通過(guò)增加自噬標(biāo)志蛋白微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)和Beclin-1的表達(dá)，促進(jìn)自噬并減少急性肝衰竭（ALF）中的肝細(xì)胞凋亡。

2.脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞（ADSC）

脂肪組織目前被認(rèn)為是干細(xì)胞的理想來(lái)源，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）是具有多向分化能力的干細(xì)胞，可在體內(nèi)和體外分化為HLC。?

研究表明與其他干細(xì)胞相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞容易獲取、無(wú)倫理問(wèn)題、免疫排斥率低、可同種異體應(yīng)用。

通過(guò)^【8.9】兩項(xiàng)研究得知脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞最顯著的優(yōu)勢(shì)包括收集過(guò)程創(chuàng)傷性最小、收獲數(shù)量大、免疫調(diào)節(jié)潛力更高、增殖能力強(qiáng)。

通過(guò)另外兩項(xiàng)研究^【10.11】中了解到脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分離成功率為100%，克隆形成率也很高，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在急性肝衰竭的治療效果相比，ADSCs在某些時(shí)間點(diǎn)具有降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的作用，同時(shí)能產(chǎn)生更多的肝臟相關(guān)生長(zhǎng)因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。

因此，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是細(xì)胞治療更合適的選擇。

3.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是從臍帶（UC）中分離得到的，獲取簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷小，不受原有疾病影響，免疫原性低。

從^【12.13】兩項(xiàng)研究得知與其他來(lái)源的MSC相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞因端粒酶和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的活性更長(zhǎng)、更高，因而具有更高的增殖潛力。

此外，與青少年或成人供體細(xì)胞（如皮膚成纖維細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞）相比，臍帶（UC）細(xì)胞可能不會(huì)發(fā)生突變。

另外近期研究還表明，中藥提取物通過(guò)影響干細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、自噬等生物活性來(lái)提高干細(xì)胞的應(yīng)用效率。這些發(fā)現(xiàn)為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭的未來(lái)臨床應(yīng)用提供了寶貴的見(jiàn)解。

4.月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞（MenSC）

月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞（MenSCs）是來(lái)源于經(jīng)血的一種新型成體干細(xì)胞，體外增殖能力強(qiáng)，倍增時(shí)間僅需19小時(shí)左右，是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（40~45小時(shí)）的兩倍多。而且具有可以長(zhǎng)期培養(yǎng)10代以上且無(wú)遺傳異常、容易獲取、非侵入性采集、安全、無(wú)倫理問(wèn)題等優(yōu)點(diǎn)。

從^【14.15】兩項(xiàng)研究得知月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成不同譜系的能力，但大多數(shù)研究集中于中胚層分化以滿足干細(xì)胞狀態(tài)的最低標(biāo)準(zhǔn)。

深入研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)降低miR-122的表達(dá)來(lái)保護(hù)肝損傷，從而減輕急性肝衰竭損傷。

miR-122是一種在肝臟中高度表達(dá)的微小RNA（microRNA），它在肝臟的代謝功能中扮演著重要角色，尤其是在膽固醇代謝和脂肪酸合成中。

此外，來(lái)源于月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體對(duì)具有顯著的治療作用，通過(guò)抑制凋亡因子的表達(dá)、防止炎癥細(xì)胞在急性肝衰竭小鼠肝臟中的積聚，顯著降低ALT和AST的水平。這些研究表明月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)急性肝衰竭有治療作用。

5.羊水間充質(zhì)干細(xì)胞（AF-MSCs）和胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞（PD-MSCs）

5.1 羊水間充質(zhì)干細(xì)胞（AF-MSCs）

羊水間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于妊娠中期羊膜穿刺術(shù)。它們是典型的多能干細(xì)胞，可以分化成多個(gè)譜系。

通過(guò)^【16.17】兩項(xiàng)研究得知與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，它們具有更強(qiáng)的自我更新、增殖和肝細(xì)胞分化能力。羊水間充質(zhì)干細(xì)胞具有容易獲取、不存在倫理問(wèn)題、易于外源基因轉(zhuǎn)染等優(yōu)點(diǎn)，有良好的臨床應(yīng)用前景。

羊水間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性肝衰竭的研究發(fā)現(xiàn)，AF-MSCs植入損傷肝臟后，分泌Annexin-A1等有益細(xì)胞因子，有效減輕肝臟損傷程度，促進(jìn)肝臟修復(fù)再生。

Annexin-A1（ANXA1）是一種在多種細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)的蛋白質(zhì)，Annexin-A1的主要功能包括參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡的調(diào)控以及作為抗炎分子抑制中性粒細(xì)胞的遷移和炎癥部位的募集。

5.2 胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞（PD-MSCs）

胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于胎盤(pán)，來(lái)源廣泛，不受年齡或環(huán)境因素影響，至少傳代20次仍保持較高的增殖能力，可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量細(xì)胞，降低因細(xì)胞傳代而導(dǎo)致細(xì)胞衰老、突變的風(fēng)險(xiǎn)。

與其他類(lèi)型的MSC相比，胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞具有更強(qiáng)的分化為肝細(xì)胞的能力，這使其成為急性肝衰竭治療的同種異體來(lái)源。并且通過(guò)細(xì)胞間接觸和釋放生長(zhǎng)因子（如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF））來(lái)修復(fù)受損的肝臟。

此外，胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可減少肝臟炎癥和肝細(xì)胞凋亡，通過(guò)抑制T細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞和B細(xì)胞的活化來(lái)修復(fù)受損的肝臟，從而減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、干擾素-γ（IFN-γ）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）的產(chǎn)生。

6.其他來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞

• 牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（DP-MSC）：可以從牙齒中獲得，人類(lèi)乳牙是牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳來(lái)源，因?yàn)樗鼈兛梢栽谌梭w正常生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中通過(guò)微創(chuàng)方法獲取。牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為干細(xì)胞的一種，具有很強(qiáng)的增殖和分化能力。牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞的肝分化能力與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）相似甚至超過(guò)BMSCs，因?yàn)镈P-MSCs中肝細(xì)胞標(biāo)志物的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平高于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。
• 人類(lèi)小唾液腺間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSG-MSCs）：來(lái)源于人類(lèi)小唾液腺，該細(xì)胞數(shù)量豐富，且易于從捐贈(zèng)者體內(nèi)獲取，且不會(huì)造成損害。與其他來(lái)源的干細(xì)胞相比，人類(lèi)小唾液腺間充質(zhì)干細(xì)胞是一種理想的成體干細(xì)胞，可在短時(shí)間內(nèi)分化為具有部分肝功能的HLC，從而減少肝損傷。
• 肝臟來(lái)源的人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞（LHMSC）：可從胎兒肝臟中分離得到，具有一般干細(xì)胞的形態(tài)、分化能力和免疫調(diào)節(jié)功能。與其他干細(xì)胞相比，LHMSC具有更強(qiáng)的抗炎、抗凋亡和血管生成作用，并分泌保護(hù)因子。
• 人類(lèi)胚胎干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞（ESC-MSC）：可從單個(gè)供體大量產(chǎn)生，并在體外以高生長(zhǎng)率進(jìn)行早期擴(kuò)增，這似乎是再生細(xì)胞治療的另一種選擇。研究證實(shí)，ESC-MSC條件培養(yǎng)基可顯著提高原代肝細(xì)胞的存活率，并增加免疫調(diào)節(jié)IL-10的分泌，這為治療急性肝衰竭的炎癥狀態(tài)提供了一種新方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療機(jī)制

不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肝衰竭方面具有共性，主要通過(guò)以下機(jī)制治療肝衰竭：

1. 間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至受損肝臟，憑借其自我更新和多向分化潛能，分化為具有肝功能的肝細(xì)胞，發(fā)揮治療作用；也可以通過(guò)重編程宿主細(xì)胞，使其表達(dá)干細(xì)胞特異性基因，保護(hù)宿主細(xì)胞免于凋亡。
2. 細(xì)胞間相互作用。干細(xì)胞通過(guò)間隙連接、緊密連接、橋粒等影響宿主細(xì)胞的增殖、遷移和分化，從而發(fā)揮治療作用。
3. 間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用，分泌有益因子，如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等，為宿主細(xì)胞提供更多的生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管和肝細(xì)胞再生，抑制宿主細(xì)胞的程序性死亡，發(fā)揮治療作用。

結(jié)論

在本綜述中，我們總結(jié)了不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)及其在肝衰竭治療中的分子機(jī)制，以及可能為改善間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭的現(xiàn)狀提供指導(dǎo)的未來(lái)前景。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，我們有理由相信，間充質(zhì)干細(xì)胞治療將在肝衰竭治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝衰竭的新聞資訊！

【1】E Lagasse, H Connors, M Al-Dhalimy, J RenPurified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivoNat Med, 6 (2000), pp. 1229-1234, 10.1007/s00441-012-1524-3View at publisherView in ScopusGoogle Scholar

【2】KA Cho, SY Ju, SJ Cho, et al.Mesenchymal stem cells showed the highest potential for the regeneration of injured liver tissue compared with other subpopulations of the bone marrow Cell Biol Int, 33 (2009), pp. 772-777, 10.1016/j.cellbi.2009.04.023

【3】ZH Zhang, W Zhu, HZ Ren, et al.Mesenchymal stem cells increase expression of heme oxygenase-1 leading to anti-inflammatory activity in treatment of acute liver failureStem Cell Res Ther, 8 (2017), p. 70, 10.1186/s13287-017-0524-3

【4】Y Wang, JL Wang, HC Ma, ZT Tang, HR Ding, XL Shi Mesenchymal stem cells increase heme oxygenase 1-activated autophagy in treatment of acute liver failureBiochem Biophys Res Commun, 508 (2019), pp. 682-689, 10.1016/j.bbrc.2018.11.146

【5】G Vassilopoulos, PR Wang, DW Russell Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion Nature, 422 (2003), pp. 901-904, 10.1038/nature01539

【6】E Lagasse, H Connors, M Al-Dhalimy, et al.Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo Nat Med, 6 (2000), pp. 1229-1234, 10.1038/81326

【7】D Li, J Fan, X He, et al.Therapeutic effect comparison of hepatocyte-like cells and bone marrow mesenchymal stem cells in acute liver failure of rats Int J Clin Exp Pathol, 8 (2015), pp. 11-24

【8】M Gutiérrez-Fernández, B Rodríguez-Frutos, J Ramos-Cejudo, et al.Effects of intravenous administration of allogenic bone marrow- and adipose tissue-derived mesenchymal stem cells on functional recovery and brain repair markers in experimental ischemic stroke Stem Cell Res Ther, 4 (2013), p. 11, 10.1186/scrt159

【9】SK Kapur, AJ Katz Review of the adipose derived stem cell secretome Biochimie, 95 (2013), pp. 2222-2228, 10.1016/j.biochi.2013.06.001

【10】A Banas, T Teratani, Y Yamamoto, et al.IFATS collection: in vivo therapeutic potential of human adipose tissue mesenchymal stem cells after transplantation into mice with liver injury Stem Cells, 26 (2008), pp. 2705-2712, 10.1634/stemcells.2008-0034

【11】X Guan, N Wang, F Cui, et al.Caveolin-1 is essential in the differentiation of human adipose-derived stem cells into hepatocyte-like cells via an MAPK pathway-dependent mechanism Mol Med Rep, 13 (2016), pp. 1487-1494, 10.3892/mmr.2015.4743

【12】X Guan, N Wang, F Cui, et al.Caveolin-1 is essential in the differentiation of human adipose-derived stem cells into hepatocyte-like cells via an MAPK pathway-dependent mechanismMol Med Rep, 13 (2016), pp. 1487-1494, 10.1634/stemcells.2007-1028

【13】PS Cho, DJ Messina, EL Hirsh, et al.Immunogenicity of umbilical cord tissue derived cells

Blood, 111 (2016), pp. 430-438, 10.1182/blood-2007-03-078774

【14】S Khanjani, M Khanmohammadi, AH Zarnani, et al.Efficient generation of functional hepatocyte-like cells from menstrual blood-derived stem cells J Tissue Eng Regen Med, 9 (2015), pp. E124-E134, 10.1002/term.1715

【15】S Kazemnejad, MM Akhondi, M Soleimani, et al.Characterization and chondrogenic differentiation of menstrual blood-derived stem cells on a nanofibrous scaffold Int J Artif Organs, 35 (2012), pp. 55-66, 10.5301/ijao.5000019

【16】S Kazemnejad, MM Akhondi, M Soleimani, et al.Characterization and chondrogenic differentiation of menstrual blood-derived stem cells on a nanofibrous scaffoldInt J Artif Organs, 35 (2012), pp. 55-66, 10.1038/nbt1274

【17】J Chen, Z Lu, D Cheng, S Peng, H Wang Isolation and characterization of porcine amniotic fluid-derived multipotent stem cells PLoS One, 6 (2011), Article e19964, 10.1371/journal.pone.0019964

免責(zé)說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問(wèn)，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。

版權(quán)說(shuō)明：本文來(lái)自杭吉干細(xì)胞科技內(nèi)容團(tuán)隊(duì)，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)，轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)诰W(wǎng)站后臺(tái)下方留言獲取。