急性肝衰竭：原因、癥狀、臨床表現(xiàn)、治療

目錄

• 什么是急性肝衰竭？
• 急性肝衰竭發(fā)病率
• 急性肝衰竭分類
• 急性肝衰竭病因
• 急性肝衰竭臨床表現(xiàn)
• 急性肝衰竭管理
• 急性肝衰竭療法

什么是急性肝衰竭？

急性肝衰竭 (ALF) 是一種罕見但危及生命的疾病。ALF會導致肝細胞嚴重損傷和大量壞死，從而導致嚴重的肝功能障礙，并可能導致多器官衰竭和死亡。它可能發(fā)生在沒有肝病的患者身上，并在幾天內(nèi)導致肝功能迅速惡化。患有ALF的患者幾乎總是在重癥監(jiān)護室接受治療，在某些情況下需要肝移植才能避免死亡。因此，所有醫(yī)生都需要識別ALF的早期跡象并采取適當?shù)木壬深A措施。

急性肝衰竭發(fā)病率

急性肝衰竭是一種罕見的臨床綜合征，在發(fā)達國家，每年每百萬人口的發(fā)病率不到10例。在美國，每年約有2,000例急性肝衰竭被診斷出來。急性肝衰竭通常影響年輕人，發(fā)病率和死亡率較高。從地域上看，急性肝衰竭在發(fā)展中國家更為常見，因為這些地區(qū)的傳染性肝炎發(fā)病率較高。

急性肝衰竭分類

根據(jù)黃疸發(fā)展和腦病發(fā)作之間的間隔將ALF分為3類

• 超急性肝衰竭：黃疸出現(xiàn)后7天內(nèi)出現(xiàn)腦病
• 急性肝功能衰竭：黃疸出現(xiàn)后8～28天出現(xiàn)腦病
• 亞急性肝衰竭：黃疸出現(xiàn)后5周以上、12周以內(nèi)出現(xiàn)腦病

這種分類可能有助于了解肝衰竭的病因。例如，超急性肝衰竭通常是由對乙酰氨基酚毒性或病毒感染引起的，而亞急性肝衰竭通常是由特異質(zhì)藥物引起的肝損傷、自身免疫性肝炎或威爾遜氏病引起的。然而，這種分類并不具有與疾病本身的病因不同的預后意義。

急性肝衰竭病因

急性肝衰竭有多種病因。在美國和西歐，急性肝衰竭最常見的病因是藥物性肝損傷。在發(fā)展中國家，病毒性肝炎是急性肝衰竭的主要病因。發(fā)達國家重視疫苗接種和改善公共衛(wèi)生措施，降低了傳染性肝炎的發(fā)病率。

對乙酰氨基酚引起的肝損傷

藥物引起的肝損傷（非對乙酰氨基酚）抗生素：阿莫西林-克拉維酸、環(huán)丙沙星、呋喃妥因、米諾環(huán)素、氨苯砜、強力霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、依法韋侖、地達諾辛、阿巴卡韋抗癲癇藥：丙戊酸、苯妥英、卡馬西平抗結(jié)核藥：異煙肼、利福平-異煙肼、吡嗪酰胺其他：丙硫氧嘧啶、阿米替林、他汀類藥物、胺碘酮、甲氨蝶呤、甲基多巴NSAID：雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生草藥：麻黃、卡瓦胡椒、康寶萊

病毒性肝炎A、B、C 和 E 型肝炎CMV、EBV、皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒

妊娠期特有的肝臟疾病妊娠急性脂肪肝HELLP 綜合征先兆子癇相關(guān)肝病

缺血性肝炎全身性低血壓布加綜合征

可逆原因自身免疫性肝炎鉤端螺旋體病、肝阿米巴病、瘧疾、立克次體病

各種各樣的威爾遜氏病惡性浸潤蘑菇中毒

急性肝衰竭臨床表現(xiàn)

ALF臨床特征的表現(xiàn)和出現(xiàn)時間因ALF病因而異。ALF的初始表現(xiàn)可能包括簡單的全身癥狀，如不適、疲勞、惡心、嘔吐和腹痛，也可能包括嚴重低血壓、膿毒癥和肝性腦病。對于前者，由于進一步檢查，ALF 的診斷可能會被漏診或延誤，從而失去提供確定性治療的機會。因此，高度懷疑以盡早診斷ALF非常重要。

ALF的臨床病程通常遵循多器官衰竭的病程。病理生理學包括肝細胞功能喪失以及由于肝壞死而釋放毒素和細胞因子，從而導致嚴重的全身炎癥和ALF免疫力下降引起的繼發(fā)性細菌感染。

血流動力學改變

急性肝衰竭會導致循環(huán)功能障礙。其機制是多因素的，最初與因口服攝入不足和體液流失增加而導致的低血容量有關(guān)。隨著急性肝衰竭的進展，循環(huán)細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放會導致全身血管擴張并加劇低血壓。最終結(jié)果是全身血管阻力降低、全身性低血壓和心輸出量增加，類似于膿毒癥休克。這些血流動力學紊亂導致外周組織氧合減少，最終導致多器官衰竭。

ALF的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

腦病

腦病是ALF的主要神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，是診斷ALF的必要條件。腦病包括多種嚴重程度不一的臨床表現(xiàn)，從嗜睡、思維遲緩、認知障礙、精神錯亂、欣快到深度昏迷。肝性腦病通常根據(jù)嚴重程度分為1至4級。

• 1級定義為行為改變，伴有欣快、焦慮和注意力下降
• 2級以迷失方向、嗜睡或撲翼樣震顫為特征
• 3級與明顯的迷失方向、語無倫次和嗜睡有關(guān)
• 4級為昏迷或?qū)ρ哉Z或疼痛刺激沒有反應(yīng)。

預后與腦病的級別直接相關(guān)，腦病級別越高，預后越差。

肝性腦病的發(fā)病機制：肝性腦病的發(fā)病機制尚不完全清楚。它與炎癥介質(zhì)和循環(huán)神經(jīng)毒素（如氨）的存在有關(guān)。急性肝衰竭會導致全身炎癥和腦局部炎癥，從而釋放細胞因子和神經(jīng)毒素。這些產(chǎn)物會改變腦血流和血腦通透性屏障，導致星形膠質(zhì)細胞腫脹、腦水腫和腦病。此外，與ALF相關(guān)的血流動力學改變和全身性低血壓進一步促進了腦病的發(fā)展。

氨和肝性腦病：氨是氮化合物分解代謝的副產(chǎn)品，高濃度時有毒。人體通過尿素循環(huán)排出氨，尿素循環(huán)主要發(fā)生在肝臟中。通過尿素循環(huán)，有毒的氨被轉(zhuǎn)化為代謝惰性的尿素。除了氨之外，肝臟還會將其他含氮廢物代謝為無毒物質(zhì)。

腦水腫和顱內(nèi)高壓：75%至80%的ALF和4級肝性腦病患者會出現(xiàn)腦水腫。顱內(nèi)壓高于20毫米汞柱通常與腦水腫有關(guān)。腦水腫會發(fā)展為顱內(nèi)高壓 (ICH)，占ALF死亡人數(shù)的20%至25%。顱內(nèi)高壓的最初癥狀包括收縮期高血壓和心動過緩。這可能會發(fā)展為肌張力增高、角弓反張、去大腦姿勢、瞳孔反射消失，最終導致呼吸暫停或呼吸衰竭。必須高度懷疑ICP的發(fā)展，因為它可能在ALF的其他臨床癥狀出現(xiàn)之前出現(xiàn)，并可能在任何干預之前導致小腦疝和腦死亡。

癲癇：ALF患者偶爾會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，持續(xù)的癲癇發(fā)作會造成腦缺氧，從而導致腦水腫和腦出血，因此應(yīng)及時治療。

凝血病

除血管性血友病因子和凝血因子VIII外，所有凝血因子均在肝臟中合成。這些蛋白質(zhì)中的許多半衰期以小時為單位。因此，凝血異常是ALF的典型特征。

盡管ALF患者存在凝血病，但臨床上顯著的自發(fā)性出血并不常見。不鼓勵在ALF患者中常規(guī)使用新鮮冷凍血漿，這不僅是因為沒有必要，還因為它會導致凝血指標（例如凝血酶原時間，INR）改善，而凝血指標是與患者病情改善相關(guān)的最重要指標之一。

建議在放置顱內(nèi)壓 (ICP) 測量裝置、其他侵入性操作之前或應(yīng)對臨床顯著出血時選擇性使用。胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)出血是ALF自發(fā)性出血的常見部位。靜脈曲張出血幾乎從未在ALF中發(fā)生，不到1%的患者會出現(xiàn)顱內(nèi)出血。但是，對于ALF患者來說，侵入性操作會增加出血風險。

感染和敗血癥

由于免疫力下降，ALF患者容易發(fā)生多種感染。細菌和真菌感染占主導地位。真菌感染的存在是ALF患者預后不良的征兆。ALF免疫力下降的機制是多因素的。多形核白細胞功能受損，吞噬和調(diào)理能力下降。細胞介導和體液免疫均被認為不理想。

此外，ALF患者通常有多條中心和外周導管和留置導管，這增加了院內(nèi)感染的風險。此外，這些患者可能正在服用糖皮質(zhì)激素或質(zhì)子泵抑制劑等藥物，這進一步增加了感染風險。

腎臟表現(xiàn)

急性腎衰竭是急性肝衰竭的一個重要且常見的并發(fā)癥，主要由急性肝衰竭的血流動力學改變引起。腎衰竭的機制是多因素的。最初，腎衰竭的病因可能是由于血容量不足引起的腎前性病因，但腎小管長期缺血可導致急性腎小管壞死。

急性肝衰竭患者可能會出現(xiàn)類似于肝硬化患者肝腎綜合征的功能性腎衰竭。某些急性肝衰竭病因，如對乙酰氨基酚中毒、毒傘中毒或?qū)籽跗S啶-磺胺甲惡唑的特異性反應(yīng)，也會導致直接的腎毒性，因此這些患者更常出現(xiàn)腎衰竭。

代謝紊亂

低血糖是急性肝衰竭的一個重要并發(fā)癥。它會導致精神狀態(tài)改變，因此在出現(xiàn)低血糖的情況下，肝性腦病的真實程度可能不清楚。有兩種主要機制會導致急性肝衰竭出現(xiàn)低血糖：急性肝衰竭中受損肝臟的糖異生受損；肝細胞對胰島素的吸收減少。這會增加外周血中的胰島素水平，導致低血糖。

急性肝衰竭療法

神經(jīng)功能障礙的治療——肝性腦病

肝性腦病的治療取決于肝性腦病的級別。1級肝性腦病可在內(nèi)科病房通過熟練的護理進行治療；但是，超過1級的患者應(yīng)在重癥監(jiān)護病房進行治療。當患者進展到3級和4級肝性腦病時，需要插管和機械通氣，并抬高床頭。

治療肝性腦病的一般步驟包括

1. 提供一個安靜的環(huán)境以避免騷動
2. 頻繁進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查
3. 避免使用鎮(zhèn)靜劑或僅使用短效苯二氮卓類藥物來控制嚴重的躁動
4. 考慮進行肝移植并轉(zhuǎn)移到移植機構(gòu)。

乳果糖的作用：如前所述，血清高氨血癥在肝性腦病和腦水腫的發(fā)病機制中起著重要作用。口服乳果糖可降低腸道對氨的吸收，并已用于治療和預防肝硬化患者的肝性腦病。

預防和治療腦水腫及顱內(nèi)高壓

顱內(nèi)高壓需要積極治療。腦灌注壓 (CPP) 定義為平均動脈壓 (MAP) 和ICP之間的差值。腦出血治療的目標是將ICP降低至20至25毫米汞柱以下，并將腦灌注壓維持在50至60毫米汞柱以上。這主要通過以下方法增加MAP和降低ICP來實現(xiàn)。

實現(xiàn)血流動力學穩(wěn)定：維持腦灌注是肝性腦病治療的關(guān)鍵組成部分，因為它可以降低ICH的發(fā)展?？赡苄枰后w復蘇、血管內(nèi)容量補充，有時還需要血管加壓藥來維持MAP，這反過來有助于維持腦灌注。

ICP監(jiān)測：并非所有ICP升高患者都會出現(xiàn)心動過緩、系統(tǒng)性高血壓、異常呼吸模式和乳頭改變等臨床癥狀，尤其是在早期階段。

間充質(zhì)干細胞治療急性肝衰竭

干細胞是一類具有自我復制、高增殖和多向分化潛能的細胞，可以通過免疫調(diào)節(jié)、組織修復等多種方式發(fā)揮治療作用。間充質(zhì)干細胞(MSCs)因其來源廣泛、免疫原性低、無倫理限制等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于疾病治療研究。干細胞治療急性肝衰竭也不僅是通過細胞或組織重建來發(fā)揮效果的，更多的是通過肝臟局部發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮肝臟治療效應(yīng)。

此外，干細胞治療的效用可能不僅局限在肝臟壞死時的“急性治療”，在治療恢復期時，也可輔助其他治療，減少肝纖維化、肝硬化等的發(fā)生。

• 詳情請瀏覽（間充質(zhì)干細胞治療急性肝衰竭的研究進展)

甘露醇：滲透劑（如甘露醇）是ALF患者ICH的一線治療藥物。靜脈注射0.5至1.0g/kg劑量的甘露醇可有效減少腦水腫，也可能降低死亡率。

過度換氣：急性肺損傷患者會自發(fā)性過度換氣。過度換氣會降低動脈血二氧化碳分壓，導致腦血管收縮和顱內(nèi)壓降低。因此，不應(yīng)抑制急性肺損傷中的自發(fā)性過度換氣。

控制癲癇發(fā)作：苯妥英可有效控制癲癇發(fā)作。對苯妥英有抵抗力的患者可用短效苯二氮卓類藥物治療。目前，預防性抗癲癇藥物在 ALF 中沒有作用，因為它沒有顯示出提高生存率的作用。

低溫療法的作用：低溫療法已被提議用于 ALF 以預防和治療難治性 ICH。低溫療法通過減緩全身代謝，可減少氨的產(chǎn)生和腦對氨的吸收。觀察性研究表明，低溫至32oc至 34o c可減少腦水腫，并可作為ICH患者肝移植的過渡。

高滲鹽水的作用：研究表明，預防性使用高滲鹽水將患有嚴重腦病的ALF患者體內(nèi)的高鈉血癥誘導至145至 155mEq/L可延緩ICH的發(fā)展。因此，建議預防性使用高滲鹽水來預防肝性腦病高風險患者的ICH。在甘露醇無效的情況下，可使用高滲鹽水治療ICH，但其對已確診的ICH病例的益處尚不明確。

其他治療：短效巴比妥類藥物可降低顱內(nèi)壓，用于對甘露醇或其他滲透劑無效的難治性腦出血患者。靜脈注射吲哚美辛也被提議用于難治性腦出血。然而，皮質(zhì)類固醇對ALF患者沒有顯示出益處，不應(yīng)使用。

凝血病的治療

在沒有出血的情況下，常規(guī)通過血漿輸注糾正血小板減少或INR升高，對于ALF患者而言并非指望。這一建議背后的原因是ALF患者出血表現(xiàn)的發(fā)生率低，并且血漿置換存在體積擴張的風險。

感染治療

感染使ALF的病程復雜化，并可能加重肝性腦病的嚴重程度，并可能阻礙肝移植。發(fā)燒也可能使 ICH 惡化。盡管研究并未表明預防性抗生素對所有ALF患者的生存都有好處，但患有嚴重程度腦病的患者可能受益于預防性抗生素。

腎功能障礙的治療

急性腎衰竭 (ARF) 是ALF的高風險特征，預后不良。糾正ARF首先要確定病因，但由于ALF中腎衰竭的多因素性質(zhì)，這可能無法實現(xiàn)。腎前性衰竭的治療方式是糾正低血容量、維持血流動力學穩(wěn)定以及在必要時使用血管加壓藥。

預防胃腸道出血

隨機安慰劑對照試驗表明，在接受酸抑制藥物治療的患者中，急性肝衰竭患者上消化道出血明顯減少。

糾正代謝異常并提供營養(yǎng)支持

頻繁監(jiān)測血糖至關(guān)重要，因為肝性腦病會掩蓋低血糖癥狀。應(yīng)靜脈注射葡萄糖以預防和治療低血糖。應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)異常并緊急糾正。

肝移植

應(yīng)盡早決定患者是否適合接受肝移植 (LT)。如果患者適合，建議盡早轉(zhuǎn)至移植中心，同時進行肝移植評估和急性肝衰竭管理。

總結(jié)

• 急性肝衰竭 (ALF) 與高死亡率和發(fā)病率相關(guān)。
• 及時識別和積極治療急性肝衰竭及其并發(fā)癥至關(guān)重要。肝移植是許多急性肝衰竭患者的唯一救命方法，盡早識別這些患者對于降低死亡率至關(guān)重要。
• 血漿置換可能會提高不適合移植的ALF患者的生存率。

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