近日，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科聯(lián)合深圳大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科在《Frontiers in?Human Neuroscience》雜志上面發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞移植改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的安全性和有效性的文獻(xiàn)綜述，臨床研究結(jié)果表明干細(xì)胞療法在減輕帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙和日常生活能力，為干細(xì)胞移植治療帕金森病方面的治療效果提供了重要線索。

介紹

帕金森病 (PD) 是僅次于阿爾茨海默病的第二種最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是前驅(qū)癥狀、運(yùn)動(dòng)困難以及心理或認(rèn)知問(wèn)題。值得注意的是，鑒于人口老齡化，PD已變得更加普遍。

作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，PD會(huì)引起中腦多巴胺 (MesDA) 神經(jīng)元的局灶性退化。這減少了PD的中腦多巴胺神經(jīng)元胞質(zhì)溶膠的釋放，位于黑質(zhì)致密層中腦腹側(cè) (Vm)，來(lái)自紋狀體中相關(guān)的軸突和多刺神經(jīng)元。

目前治療帕金森的藥物，包括多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶B抑制劑、左旋多巴加卡比多巴等，大多數(shù)現(xiàn)有的治療方法都旨在對(duì)癥治療，并沒(méi)有解決病理學(xué)的基本原因。因此，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)最重要的任務(wù)之一就是研究神經(jīng)退行性病變的分子機(jī)制，尋找治療神經(jīng)退行性病變的新靶點(diǎn)。細(xì)胞替代療法在治療帕金森氏病方面大有可為，因?yàn)檫@種疾病會(huì)攻擊大腦的單個(gè)細(xì)胞區(qū)域。細(xì)胞替代療法可以恢復(fù)紋狀體DA傳輸?shù)摹罢！鄙砟Ｊ健?/p>

在過(guò)去的四十年里，研究人員一直在尋找替代策略來(lái)補(bǔ)充DA，方法是用干細(xì)胞衍生的等價(jià)物替代疾病中丟失的多巴胺能神經(jīng)元。胚胎干細(xì)胞 (ESCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSCs) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSCs) 屬于干細(xì)胞類型，科學(xué)家正在研究這些干細(xì)胞類型以誘導(dǎo)它們分化為成熟的多巴胺能細(xì)胞。多項(xiàng)證據(jù)表明，將細(xì)胞移植到神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型中，可通過(guò)介導(dǎo)髓磷脂再生、釋放營(yíng)養(yǎng)因子和調(diào)節(jié)炎癥來(lái)改善內(nèi)源性神經(jīng)元功能。

鑒于上述報(bào)告，與傳統(tǒng)治療方式相比，細(xì)胞療法具有更多優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗岣吡怂幬镏委煹倪B續(xù)性，縮短了停藥時(shí)間，降低了運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度，并延緩了與口服藥物相關(guān)的藥物相關(guān)并發(fā)癥。

干細(xì)胞移植改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的安全性和有效性：一項(xiàng)薈萃分析

背景：在過(guò)去的四十年里，組織或細(xì)胞移植在帕金森病 (PD) 治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。帕金森細(xì)胞療法是一種很有前途的新療法；然而，細(xì)胞移植治療帕金森病的療效尚不明確。

目的：對(duì)細(xì)胞治療對(duì)PD患者的療效進(jìn)行薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

方法：對(duì)10項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧和薈萃分析，以評(píng)估細(xì)胞療法對(duì)帕金森病患者的療效。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，我們將統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表 (UPDRS) II和III量表評(píng)分的變化與基線進(jìn)行了比較，并評(píng)估了移植相關(guān)不良事件的發(fā)生率。MINORS評(píng)分和I²指數(shù)分別用于評(píng)估研究間異質(zhì)性的研究質(zhì)量。

結(jié)果

主要結(jié)果：表1顯示了最終文獻(xiàn)綜述中包含的文章的特征。這10項(xiàng)納入的研究是在1999年至2019年期間進(jìn)行的，包括120名接受細(xì)胞療法的帕金森病患者。涉及五種類型的細(xì)胞療法，包括人類胎兒、豬胚胎、BM-MSCs、HRPE和NPC。所有研究均采用立體定向移植。七項(xiàng)研究報(bào)告了UPDRSIII的顯著改善，2項(xiàng)研究顯示結(jié)果不佳。安全性方面，7篇報(bào)道細(xì)胞移植安全且耐受性好，3篇報(bào)道細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥，包括抑郁自殺傾向、細(xì)胞移植相關(guān)腦梗死（有后遺癥）、細(xì)胞移植手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥死亡（表1）。

薈萃分析和主要發(fā)現(xiàn)

經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的篩選過(guò)程，10項(xiàng)研究（9項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)和1項(xiàng)RCT研究）中的120名患者被納入分析。本薈萃分析旨在評(píng)估細(xì)胞移植治療PD的有效性和安全性。

關(guān)于療效，據(jù)報(bào)道，所有主要結(jié)果 (UPDRSIII) 均有顯著改善，運(yùn)動(dòng)得分提高了-14.044（95%CI：-20.761，-7.327）（p<0.001）。

據(jù)報(bào)道，次要結(jié)果 (UPDRSII) 有了顯著改善，ADL得分提高了-5.661（95%CI：-7.632，-3.689）（p<0.001）。

(A)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表 (UPDRS) III運(yùn)動(dòng)功能主要結(jié)果分析的森林圖。

(B)主要結(jié)果的敏感性分析的森林圖。

(C)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表 (UPDRS) II對(duì)日常生活能力的次要結(jié)果分析的森林圖。

亞組分析

通過(guò)分析疾病長(zhǎng)度（<10年或>10年）和不同隨訪時(shí)間終點(diǎn)（6-12個(gè)月或≥18個(gè)月）對(duì)細(xì)胞移植有效性的影響來(lái)探索異質(zhì)性來(lái)源。

基于不同平均持續(xù)時(shí)間的結(jié)果：平均持續(xù)時(shí)間<10 年-8.569（95%CI：-15.761；-1.376）I²=80.6%；持續(xù)時(shí)間平均值>10年-18.611（95% CI：-28.808；-8.414）I²=67.7%；（亞組差異檢驗(yàn)：P=0.115）。

基于不同隨訪時(shí)間的結(jié)果：隨訪=6–12個(gè)月 -18.061（95%CI：-26.301；-9.820）I²=73.7%；隨訪>18個(gè)月-2.912（95% CI：-6.590；0.767）I²= 4.6%，（亞組差異檢驗(yàn)：P< 0.001)。值得注意的是，亞組的異質(zhì)性降低了，表明這些因素是潛在的異質(zhì)性來(lái)源。更具體地說(shuō)，最好的改善是在術(shù)后近1年時(shí)實(shí)現(xiàn)的（表2）。

討論

目前關(guān)于細(xì)胞移植治療帕金森病的安全性和有效性的薈萃分析表明，細(xì)胞移植療法可改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能和日常生活能力。薈萃分析的重點(diǎn)是帕金森病患者在細(xì)胞移植前后的UPDRS評(píng)分改善情況，其中 UPDRSIII 和 UPDRSII 的改善量為 -14.044（95% CI：-20.761，-7.327）（P<0.0001），- 5.661（95% CI：-7.632，-3.689）（P < 0.0001）。值得注意的是，置信區(qū)間不包括0，表明結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)顯著性。

亞組分析表明，與超過(guò)18個(gè)月的隨訪相比，患者的最大改善發(fā)生在6-12個(gè)月。在納入的研究中患者的 UPDRS（運(yùn)動(dòng)) 得分減少用藥。關(guān)于細(xì)胞移植的療效隨隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短而變化，第一個(gè)應(yīng)該考慮的因素是患者帕金森病的進(jìn)展，這是一種運(yùn)動(dòng)功能隨時(shí)間下降的進(jìn)行性疾病。UPDRS評(píng)估顯示帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能障礙在疾病的前5年快速進(jìn)展，但在后期階段會(huì)減慢，在非階段狀態(tài)下UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分的年變化率為1.5–3.1%。這些結(jié)果可能與細(xì)胞移植存活、多巴胺神經(jīng)元生長(zhǎng)和發(fā)育有關(guān)。

此外，在納入的研究中，移植后更好的臨床結(jié)果可能與患者年齡和疾病持續(xù)時(shí)間有關(guān)。雖然早期帕金森病患者和輕度帕金森病患者得到更好的治療，但也應(yīng)注意對(duì)藥物反應(yīng)不佳的帕金森病亞型病例。因此，今后需要對(duì)上述問(wèn)題有所認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格及時(shí)地進(jìn)行細(xì)胞移植。

移植細(xì)胞類型

在過(guò)去的四十年里，越來(lái)越多的人采用組織或細(xì)胞移植來(lái)治療帕金森病。這種方法旨在減緩神經(jīng)變性，替換退化的多巴胺細(xì)胞，促進(jìn)患病大腦內(nèi)新的神經(jīng)元連接，并恢復(fù)多巴胺分泌。有多種細(xì)胞療法應(yīng)用于帕金森病，但缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方法。

胎兒神經(jīng)元移植是最早實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元替代治療成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用。在最初的開(kāi)放臨床試驗(yàn)（人類胎兒/豬胚胎）中，將胚胎來(lái)源的多巴胺能神經(jīng)元（DA神經(jīng)元）移植到PD患者體內(nèi)，可以替代內(nèi)源性退化的DA神經(jīng)元，改善PD的臨床癥狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞被用于PD治療，可能是因?yàn)樗鼈兙哂杏煽寡滋匦院团苑置谝蜃域?qū)動(dòng)的神經(jīng)保護(hù)潛力。在過(guò)去的幾年中，大多數(shù)研究人員旨在評(píng)估MSCs在減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元細(xì)胞存活方面的積極影響。此外，MSCs減少了多聚泛素化蛋白的積累，從而促進(jìn)了移植性帕金森病的發(fā)病機(jī)制。值得注意的是，與糖尿病等慢性疾病不同，帕金森病患者擁有功能齊全的MSC，在數(shù)量、質(zhì)量、可塑性和免疫反應(yīng)方面與健康細(xì)胞相當(dāng)。

在未來(lái)，與以前使用胎兒細(xì)胞的方法相比，完成的ESC誘導(dǎo)的iPSC和MSC可能是更優(yōu)越的選擇（圖4）。

安全展望

盡管在各種臨床試驗(yàn)中的療效和已證明的安全性和可行性方面取得了令人鼓舞的結(jié)果，主要問(wèn)題為細(xì)胞類型、給藥途徑、劑量和頻率差異很大。

結(jié)論

帕金森病患者的細(xì)胞療法有利于改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀。同時(shí)，未來(lái)的重點(diǎn)應(yīng)放在探索篩選適合移植患者的機(jī)制，尋找最適合帕金森病患者的細(xì)胞，以及如何安全高效地植入細(xì)胞。為了解決這一重要問(wèn)題，需要開(kāi)發(fā)盡可能準(zhǔn)確地反映帕金森病病理過(guò)程的適當(dāng)模型。iPSC是這條道路上的真正突破。我們的結(jié)果需要額外的大樣本長(zhǎng)期前瞻性臨床研究。隨著干細(xì)胞療法最佳實(shí)踐指南的建立。

參考資料：Wang J, Tian Y, Shi X, Feng Z, Jiang L and Hao Y (2022) Safety and Efficacy of Cell Transplantation on Improving Motor Symptoms in Patients With Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis.?Front. Hum. Neurosci.?16:849069. doi: 10.3389/fnhum.2022.849069。