帕金森的發(fā)生是由于多巴胺耗竭、黑質(zhì) (SN) 中神經(jīng)元的丟失以及其他大腦區(qū)域的路易體積聚。PD患者在運(yùn)動(dòng)能力下降時(shí)會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬、休息時(shí)震顫和步態(tài)不穩(wěn)。深部腦刺激或通過(guò)運(yùn)用DA前體（左旋多巴）來(lái)增加DA水平的療法是目前可用于PD的治療選擇。然而，L-DOPA治療對(duì)PD的進(jìn)展影響不大，其療效隨著疾病的進(jìn)展而降低。同時(shí)，也可能出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙等不良癥狀。體外研究表明，干細(xì)胞可以分化為DAn并加速受損DAn的恢復(fù)。

干細(xì)胞可按其來(lái)源分類(lèi)：造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、上皮干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、胚胎干細(xì)胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）和神經(jīng)干細(xì)胞。干細(xì)胞?(NSC)?。MSCs可以來(lái)源于不同的來(lái)源，包括成人骨髓、脂肪組織、外周血和各種新生兒出生相關(guān)組織，也可以在體外誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞類(lèi)型。

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能非造血細(xì)胞，與其他細(xì)胞相比具有某些優(yōu)勢(shì)。間充質(zhì)干細(xì)胞具有最小的免疫原性，沒(méi)有畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，也沒(méi)有倫理問(wèn)題。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它們?cè)趥€(gè)體化治療方面的潛力，因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞可以從相同的患者身上獲得，而不會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞移植到人類(lèi)或動(dòng)物體內(nèi)后發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低。

然而，最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用是由細(xì)胞外囊泡?(EVs)?的形成和釋放介導(dǎo)的。外泌體是EV的一種亞型，大小范圍為30至150nm，由所有活生物體細(xì)胞分泌。間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體已在世界各地的多項(xiàng)臨床研究中用于治療多種疾病，例如骨骼和軟骨病變、糖尿病、心血管疾病、免疫相關(guān)和神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題，以及肺部疾病、腎臟和肝臟。

為什么說(shuō)干細(xì)胞治療帕金森病具有臨床應(yīng)用價(jià)值?

在本文中，我們將重點(diǎn)關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在治療帕金森病中的治療潛力。

帕金森的發(fā)病原理

PD是一種退行性疾病，影響0.3%的人口并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行性損害。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，如α-突觸核蛋白，作為一種可能的病理因子，在大腦中異常積聚，導(dǎo)致路易體癡呆、PD癡呆、多系統(tǒng)萎縮和PD。

目前，傳染性病原體、殺蟲(chóng)劑?、重金屬和農(nóng)村生活已被認(rèn)為是PD的危險(xiǎn)因素。

盡管帕金森病的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素引起了很多關(guān)注，但遺傳變量在確定患病可能性方面的作用正變得越來(lái)越廣泛。盡管家族性PD占所有病例的不到10%，但多個(gè)基因的鑒定導(dǎo)致早發(fā)性PD提供了有關(guān)可能的病理途徑的重要信息。許多其他基因與帕金森病表型有關(guān)。然而，神經(jīng)系統(tǒng)測(cè)試經(jīng)常顯示其他體征，例如共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙或癡呆。

PD的發(fā)病機(jī)制受細(xì)胞代謝和蛋白質(zhì)清除的影響。藍(lán)斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元的退化可能與抑郁癥和癡呆癥有關(guān)。中縫和暗縫中5-羥色胺能神經(jīng)元的退化也可能導(dǎo)致抑郁癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)帕金森病的調(diào)節(jié)作用

最近，在PD患者的大腦和該疾病的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了自噬系統(tǒng)的失調(diào)，這表明自噬在PD中具有潛在的作用。在PD模型中，MSCs已被證明可以改善a-syn清除并調(diào)節(jié)自噬溶酶體活性。

根據(jù)多項(xiàng)研究，MSCs在響應(yīng)特定的趨化募集并釋放大量生長(zhǎng)和免疫調(diào)節(jié)因子后，表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用，因此它們可以減輕炎癥并改善組織愈合。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法已被用于調(diào)節(jié)炎癥和適應(yīng)組織再生，以治療許多神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病，例如帕金森病。

間充質(zhì)干細(xì)胞也被認(rèn)為具有免疫調(diào)節(jié)作用，因?yàn)樗鼈兛赡茉诿庖呦到y(tǒng)不活躍時(shí)誘發(fā)炎癥，而在免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍時(shí)抑制炎癥。這個(gè)過(guò)程通常被稱(chēng)為免疫系統(tǒng)的“傳感器和開(kāi)關(guān)”。在癲癇和PD動(dòng)物模型中，MSC治療增加了抗炎細(xì)胞因子水平，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1?(TGF-β1)、前列腺素E2?(PGE2)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子?(HGF)、吲哚胺2,3雙加氧酶?(IDO)、一氧化氮（NO）、白細(xì)胞介素4（IL-4）和白細(xì)胞介素10（IL-10），同時(shí)降低促炎細(xì)胞因子水平（如白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腦和血液中的腫瘤壞死因子-α?(TNF-α))?。與這些發(fā)現(xiàn)一致，有人提出TNF通過(guò)增加TNF-α刺激的基因/蛋白6?(TSG-6)?的表達(dá)來(lái)有效限制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而促進(jìn)MSCs的免疫抑制能力。

另一方面，一些治療效果似乎依賴(lài)于MSC釋放的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子?(GDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子?(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子?(BDNF)），這些因子可以抑制DA神經(jīng)元凋亡并通過(guò)分泌促血管生成和有絲分裂因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子?(VEGF)?和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2?(FGF2)?來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森的臨床試驗(yàn)

骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森?。?/strong>在2010年Venkataramana進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、不受控制的試點(diǎn)研究中，自體間充質(zhì)干細(xì)胞被移植到7名嚴(yán)重帕金森病患者的SVZ。選擇這個(gè)大腦區(qū)域是因?yàn)樗鼡碛凶疃鄶?shù)量的參與神經(jīng)發(fā)生的NSC。

統(tǒng)一?PD評(píng)定量表?(UPDRS)、Schwab和England?(S&E)?以及Hoehn和Yahr?(H&Y)?量表用于評(píng)估10-36個(gè)月期間的臨床情況。據(jù)報(bào)道，面部表情、步態(tài)和凍結(jié)期等癥狀在主觀上也有所改善。

2010年，在最近對(duì)53名PD患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，將已分化為多巴胺能細(xì)胞的修飾MSC直接插入供應(yīng)黑質(zhì)的股動(dòng)脈。研究結(jié)果表明，動(dòng)脈內(nèi)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種安全有效的治療方法，消除了腫瘤發(fā)生和免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。使用這種方法治療的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良并發(fā)癥這一事實(shí)支持了這一點(diǎn)，并且正如研究表明的那樣，所有參與者都能夠在接受間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后的第二天離開(kāi)醫(yī)院。

在Canesi等人的另一項(xiàng)初步研究中，五名患有進(jìn)行性核上性麻痹（一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的帕金森病形式）的患者通過(guò)腦動(dòng)脈給藥獲得了骨髓來(lái)源的MSCs。所有接受治療的患者在細(xì)胞輸注后都存活了一年，除了一名患者在9個(gè)月后死于與細(xì)胞給藥或疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)的原因（意外跌倒）。在一年的隨訪期間，所有接受治療的個(gè)體的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表至少保持穩(wěn)定六個(gè)月。

2021年末，Schiess等人證實(shí)了20名輕度至中度PD受試者靜脈注射骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和耐受性，這些受試者在一年的隨訪間隔結(jié)束時(shí)UPDRS評(píng)分降低。

人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森?。?/strong>自從2010年的Venkataramana以來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)其他調(diào)查，以使用上述量表確認(rèn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)帕金森病的療效。2011年邱等人對(duì)8名PD患者進(jìn)行了人臍帶來(lái)源的MSC?(hUC-MSC)?移植，觀察到移植后一個(gè)月內(nèi)UPDRS的臨床改善。

三年后的2014年，Wang等人將15名PD（H&Y分期：3?–5）患者納入hUC-MSC移植的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，表明干預(yù)后一個(gè)月內(nèi)UPDRS顯著下降。2016年，一項(xiàng)在5例PD病例中進(jìn)行同種異體移植hUC-MSCs靜脈移植的有限試驗(yàn)報(bào)告了類(lèi)似的結(jié)果，根據(jù)UPDRS，這導(dǎo)致5名患者中有3名在三個(gè)月內(nèi)降低了疾病嚴(yán)重程度。

最近，在2020年，Boika等人探討了自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)12名帕金森病患者的療效。移植后一到三個(gè)月評(píng)估治療的有效性。UPDRS用于確定運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度。在移植后期間，他們發(fā)現(xiàn)研究參與者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)主訴的嚴(yán)重程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病：最近，在2022年初，Shigematsu等人用5-6次重復(fù)輸注自體脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療了3名帕金森病患者，這表明所有三名受試者的UPDRS都有顯著的臨床改善。

外泌體；充當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌介質(zhì)

外泌體的定義：外泌體是源自?xún)?nèi)體復(fù)合物的EVs。EV根據(jù)其大小、貨物和來(lái)源分為三類(lèi)：外泌體、微泡和凋亡小體。在EV中，外泌體是最小的一類(lèi)；它們的大小為30到150nm，可以通過(guò)離心從所有體液中提取，例如母乳、血液、尿液、羊水和滑液、腹水和胸腔積液。

外泌體核酸：如前所述，miRNA等核酸構(gòu)成了外泌體的重要組成部分。包括PD在內(nèi)的幾種疾病已被證明與基因表達(dá)的改變有關(guān)，特別是在miRNA階段。由外泌體產(chǎn)生的miRNA也已被鑒定為可能的診斷標(biāo)志物和靶向治療劑（圖1）。

圖1：(1) 使用多種技術(shù)將外泌體從細(xì)胞培養(yǎng)物和體液中分離出來(lái)。(2) 根據(jù)熒光激活細(xì)胞分選，它們含有一系列Rab蛋白、四跨膜蛋白、熱休克蛋白、細(xì)胞間粘附分子 (ICAM-1)、內(nèi)體相關(guān)蛋白 (TSG101) 以及mRNA和mRNA等核酸(FACS)、質(zhì)譜分析和蛋白質(zhì)印跡

外泌體在帕金森病中的優(yōu)勢(shì)

目前還沒(méi)有準(zhǔn)確的PD診斷方法。外泌體在PD中發(fā)揮兩個(gè)作用：診斷標(biāo)志物和治療劑。

最近，尿液中富含亮氨酸的重復(fù)激酶2?(LRRK2)?突變升高與特發(fā)性PD和認(rèn)知障礙的強(qiáng)度有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，PD患者的L1細(xì)胞粘附分子?(L1-CAM)?濃度要高得多，并且它與腦脊液?(CSF)?中的α-突觸核蛋白水平和tau濃度有關(guān)。PD外泌體中mRNA和miRNA的表達(dá)模式可作為疾病的診斷方法。

在治療方面，已發(fā)現(xiàn)DPSC產(chǎn)生的外泌體可預(yù)防PD模型中80%的多巴胺神經(jīng)元死亡。此外，最近對(duì)PD模型的一項(xiàng)研究表明，MSC產(chǎn)生的外泌體可以以轉(zhuǎn)錄活性模式保留人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞?(HBMEC)，這可能有利于血管生成。

總之，外泌體在治療PD中的應(yīng)用仍處于起步階段，但它們主要應(yīng)用于診斷。盡管目前沒(méi)有可靠的基于外泌體的診斷工具可用于PD。

結(jié)論

干細(xì)胞移植具有治療帕金森病的潛能，諸多案例顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療具有可行性和安全性，甚至能阻斷病情的進(jìn)展，改善臨床病癥。這一案例的報(bào)道無(wú)疑為廣大帕金森病患者帶來(lái)了希望。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，包括間充質(zhì)干細(xì)胞及分泌的外泌體在帕金森方面具有臨床應(yīng)用前景，由此可見(jiàn)，干細(xì)胞治療帕金森前景十分可期。

參考資料：

Heris RM, Shirvaliloo M, Abbaspour-Aghdam S, Hazrati A, Shariati A, Youshanlouei HR, Niaragh FJ, Valizadeh H, Ahmadi M. The potential use of mesenchymal stem cells and their exosomes in Parkinson’s disease treatment. Stem Cell Res Ther. 2022 Jul 28;13(1):371. doi: 10.1186/s13287-022-03050-4. PMID: 35902981; PMCID: PMC9331055.

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