簡介：干細(xì)胞療法在中國已經(jīng)從臨床到臨床進(jìn)行了數(shù)十年的積極研究，近年來，干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)在中國蓬勃發(fā)展，因此其治療潛力引發(fā)了巨大的熱情和期待在醫(yī)療需求未得到滿足的各種疾病和傷害中。
但是，與其他國家和地區(qū)一樣，由于干細(xì)胞療法與其他療法（如小分子藥物和生物制劑）在來源、體內(nèi)作用、臨床方案和醫(yī)療準(zhǔn)備等。

2015年，原中國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（NHFPC，原名衛(wèi)生部 [MOH]）闡明了干細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化方法；而現(xiàn)在的國家衛(wèi)生健康委員會(huì) [NHC]）和中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA，前身為國家藥品監(jiān)督管理局 [SDA]；現(xiàn)為國家藥品監(jiān)督管理局 [NMPA]），在接下來的幾年中，為滿足生物技術(shù)利益相關(guān)者日益增長的需求并促進(jìn)干細(xì)胞療法的發(fā)展，起草了幾項(xiàng)基于干細(xì)胞的產(chǎn)品的技術(shù)指南。在此，我們簡要介紹了中國干細(xì)胞療法的發(fā)展和監(jiān)管框架，以及臨床評價(jià)問題。

國內(nèi)干細(xì)胞治療監(jiān)管框架的發(fā)展

近三十年來，中國對干細(xì)胞療法的監(jiān)管觀念已經(jīng)演變，伴隨著國內(nèi)研發(fā)（R&D）概況的發(fā)展，并考慮確定此類療法是否應(yīng)作為醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行管理。

細(xì)胞與基因治療于1993年5月首次進(jìn)入監(jiān)管部門的視野，此前衛(wèi)生部發(fā)布的《人體細(xì)胞治療與基因治療臨床研究質(zhì)量控制的首要考慮》解釋了細(xì)胞與基因治療在藥品管理法（DAL）的監(jiān)管范圍內(nèi)，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)只有在獲得衛(wèi)生部審查和批準(zhǔn)后才能進(jìn)行。此后，《新生物制品審評審批辦法》（1999）和《人體細(xì)胞治療產(chǎn)品研究和質(zhì)量控制指南》（2003）進(jìn)一步詳細(xì)說明了申請審批程序和技術(shù)考慮。

繼1998年成立SDA之后，負(fù)責(zé)監(jiān)管包括細(xì)胞療法在內(nèi)的醫(yī)療產(chǎn)品。從那時(shí)起，允許在臨床試驗(yàn)中研究幾種細(xì)胞的產(chǎn)品，包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和自體免疫細(xì)胞。之后，這些產(chǎn)品中很少有成功地為其安全性和臨床益處提供令人信服的科學(xué)證據(jù)，而且它們都沒有被批準(zhǔn)上市。與此同時(shí)，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生規(guī)避法規(guī)，暗中使用未經(jīng)證實(shí)的干細(xì)胞療法治療患者，并謊稱他們的療法研究，導(dǎo)致患者混淆，并推動(dòng)評估干細(xì)胞產(chǎn)品的利益-風(fēng)險(xiǎn)狀況所需的嚴(yán)格監(jiān)控的臨床試驗(yàn)。

2009年3月衛(wèi)生部實(shí)施《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》后，干細(xì)胞治療的監(jiān)管框架與醫(yī)療技術(shù)相適應(yīng)，將各種干細(xì)胞的治療歸為“III類”。醫(yī)療技術(shù)——那些被認(rèn)為“存在倫理問題且仍需要臨床驗(yàn)證”的技術(shù)。根據(jù)該規(guī)定，任何“三類”醫(yī)療技術(shù)在臨床使用前均應(yīng)經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，并經(jīng)過衛(wèi)生部的審查程序，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得申請“三類”醫(yī)療技術(shù)。經(jīng)衛(wèi)生部審批。

同時(shí)，衛(wèi)生部于2009年6月公布了允許臨床應(yīng)用的“三類”醫(yī)療技術(shù)清單，其中包括自身免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）療法和造血干細(xì)胞移植等細(xì)胞療法。造血干細(xì)胞以外的干細(xì)胞療法雖然未列入許可清單，應(yīng)按規(guī)定停止，但在接下來的一段時(shí)間內(nèi)繼續(xù)增長。為規(guī)范混亂局面，衛(wèi)生部建議全國暫停干細(xì)胞臨床研究和治療，并要求開展為期一年的專項(xiàng)行動(dòng)，重點(diǎn)檢查和整頓未經(jīng)證實(shí)的干細(xì)胞治療臨床研究或應(yīng)用。

干細(xì)胞治療監(jiān)管新紀(jì)元始于2015年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局和國家衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》（AMSCCR），詳細(xì)規(guī)定了干細(xì)胞臨床研究的規(guī)則。《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》是我國第一個(gè)以干細(xì)胞臨床研究管理為重點(diǎn)的官方文件，取消了以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的“三類”醫(yī)療技術(shù)的認(rèn)證和臨床使用，并明確醫(yī)院自備干細(xì)胞臨床研究只能在具有藥物臨床試驗(yàn)資質(zhì)以及合法且充足的干細(xì)胞研究經(jīng)費(fèi)支持的三甲級醫(yī)療機(jī)構(gòu)（國內(nèi)一流醫(yī)院）進(jìn)行。負(fù)責(zé)干細(xì)胞制備和臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，機(jī)構(gòu)不得向受試者收取參加臨床研究的費(fèi)用，不得發(fā)布或偽裝干細(xì)胞臨床研究廣告。

根據(jù)AMSCCR的規(guī)定，開展干細(xì)胞臨床研究的研究者應(yīng)當(dāng)向國家衛(wèi)計(jì)委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床研究項(xiàng)目的資料，并在中醫(yī)藥注冊管理系統(tǒng)進(jìn)行臨床研究在線登記。國家衛(wèi)生計(jì)生委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局共同成立了國家干細(xì)胞臨床研究專家委員會(huì)和倫理委員會(huì)，對材料進(jìn)行審查，并會(huì)同該委員會(huì)的省級分支機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)督。備案材料經(jīng)組委會(huì)受理后，方可開展臨床研究。值得注意的是，不允許在臨床研究后將醫(yī)院準(zhǔn)備的干細(xì)胞療法用于臨床。臨床研究結(jié)果可以作為研究證據(jù)提交給CFDA，用于商業(yè)研究新藥（IND）申請的評估。

此外，AMSCCR不適用于技術(shù)規(guī)范經(jīng)驗(yàn)豐富的造血干細(xì)胞移植和直接向CFDA申報(bào)的干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。干細(xì)胞產(chǎn)品的商業(yè)IND和臨床試驗(yàn)由DAL監(jiān)管，并附有CFDA發(fā)布的DAL實(shí)施措施（圖1）。

中國細(xì)胞醫(yī)學(xué)的監(jiān)管框架發(fā)展

近幾十年來，政府進(jìn)行了幾次重建。2008年至2013年，SFDA隸屬于衛(wèi)生部。CFDA，中國食品藥品監(jiān)督管理總局；衛(wèi)生部，衛(wèi)生部；NHC，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)；國家衛(wèi)計(jì)委、國家衛(wèi)生計(jì)生委；NMPA，國家藥品監(jiān)督管理局；SDA，國家藥品監(jiān)督管理局；SFDA、國家食品藥品監(jiān)督管理局

MHC注冊的干細(xì)胞臨床研究概況和NMPA批準(zhǔn)的干細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗(yàn)

截至2020年底，已有100多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過AMSCCR注冊成功。這些臨床研究在中國一半以上的省份進(jìn)行，最豐富的是華東地區(qū)，包括上海、廣東、北京和湖北等。（圖2A）絕大多數(shù)（83.3%）的臨床研究都在探索MSCs ，其他類型的細(xì)胞包括神經(jīng)元干細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、羊膜上皮細(xì)胞、支氣管基底細(xì)胞和巨核細(xì)胞祖細(xì)胞。

MSCs主要來源于臍帶組織和胎盤組織、骨髓、經(jīng)血和脂肪組織，也有其他來源包括胚胎干細(xì)胞和牙髓（圖2B）。而除間充質(zhì)干細(xì)胞外，其他干細(xì)胞的來源包括胚胎干細(xì)胞、羊膜組織和支氣管基底層等自體組織。這些干細(xì)胞的臨床研究涉及的適應(yīng)癥種類繁多，一般涉及各種器官系統(tǒng)的疾病，主要是消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織等。

自COVID-19大流行爆發(fā)以來，干細(xì)胞的療法也在治療嚴(yán)重的 COVID-19相關(guān)肺炎和急性呼吸窘迫綜合征方面進(jìn)行了測試。值得注意的是，與免疫細(xì)胞療法的腫瘤聚焦趨勢相反，2C)。

2020年底AMSCCR臨床研究和干細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗(yàn)概況,（A）AMSCCR臨床研究的地域分布。(B) AMSCCR 臨床研究（外環(huán)）和商業(yè)IND臨床試驗(yàn)（內(nèi)環(huán)）中干細(xì)胞的起源。(C) 干細(xì)胞研究中探索的患者群體。AMSCCR，干細(xì)胞臨床研究管理辦法；IND，在研新藥

另一方面，干細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)在中國蓬勃發(fā)展。自2019年起，NMPA啟動(dòng)了干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)，以完善此類先進(jìn)治療產(chǎn)品的監(jiān)管框架，此后發(fā)布了有關(guān)干細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)的若干指導(dǎo)意見或規(guī)劃。自AMSCCR實(shí)施以來，已有數(shù)十家干細(xì)胞產(chǎn)品申辦者與負(fù)責(zé)在研藥物審評的國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）進(jìn)行了溝通。來自臍帶、骨髓、脂肪、胎盤、月經(jīng)或牙髓的10多種MSC產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)用已獲得CDE授權(quán)。值得注意的是，這些項(xiàng)目中的大多數(shù)也根據(jù)AMSCCR進(jìn)行了注冊，并且這些臨床試驗(yàn)中探索的適應(yīng)癥譜——包括膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、糖尿病足潰瘍、缺血性中風(fēng)、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性牙周炎或特發(fā)性肺纖維化——與他們的對應(yīng)臨床研究一致。

盡管源自這些注冊的基于干細(xì)胞的臨床研究的信息不能作為AMSCCR規(guī)定的藥物評估證據(jù)毫無疑問地被接受，但CDE普遍承認(rèn)這些信息在初步了解測試產(chǎn)品的臨床效益-風(fēng)險(xiǎn)概況和開發(fā)以市場為導(dǎo)向的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。如果在根據(jù)AMSCCR注冊的臨床研究中發(fā)現(xiàn)某些基于干細(xì)胞的產(chǎn)品的劑量遞增效應(yīng)，則對于普通IND申請而言，劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)可能不一定要重新進(jìn)行。實(shí)際上，在AMSCCR研究中獲得的安全信息，很少有干細(xì)胞的研究產(chǎn)品被允許進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

中國干細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注意事項(xiàng)

確定的臨床獲益是干細(xì)胞產(chǎn)品在中國獲得上市許可的前提。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品與其他藥物產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)的不同階段通常具有共同的原理和目的，即探索研究產(chǎn)品在早期臨床試驗(yàn)、后期治療方案和效益風(fēng)險(xiǎn)概況中的劑量遞增、安全性和耐受性在晚期確認(rèn)性臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群中。然而，干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)也有明顯不同的考慮。

倫理審查

人類生物醫(yī)學(xué)研究的倫理共識已經(jīng)建立，而與其他藥物產(chǎn)品相比，人類干細(xì)胞研究在生物材料捐贈(zèng)、細(xì)胞來源、干細(xì)胞臨床試驗(yàn)監(jiān)督等方面存在更多倫理困境。國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)等學(xué)術(shù)團(tuán)體就干細(xì)胞研究的基本倫理原則提出了不斷發(fā)展的科學(xué)觀點(diǎn)，例如研究企業(yè)誠信、自愿知情同意、患者福利、透明度和社會(huì)正義，我國干細(xì)胞臨床研究倫理審查中也有相關(guān)內(nèi)容，詳見《人體臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南》。

首次人體研究

臨床前概念驗(yàn)證研究對于了解干細(xì)胞的產(chǎn)品的作用機(jī)制、增殖、分化和遷移等生物學(xué)特性以及致瘤性等安全性問題至關(guān)重要，對確定干細(xì)胞產(chǎn)品具有重要意義。盡管跨物種生理差異和免疫學(xué)不相容性可能是準(zhǔn)確推斷體內(nèi)細(xì)胞行為的障礙，但臨床研究的交付方案和預(yù)測人體的分布和作用。為基于干細(xì)胞的療法創(chuàng)建一組信息更豐富的動(dòng)物模型可能有助于克服這些缺點(diǎn)。

首次人體臨床試驗(yàn)應(yīng)謹(jǐn)慎開始劑量遞增方案和間隔給藥，以避免受試者同時(shí)暴露于不合理的并發(fā)癥。對于應(yīng)遞送至病變部位而不是全身給藥的基于干細(xì)胞的產(chǎn)品，遞送系統(tǒng)的可行性和生物相容性，例如血管內(nèi)導(dǎo)管插入術(shù)或心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的手術(shù)注射，也應(yīng)與細(xì)胞。此外，建議對活細(xì)胞進(jìn)行臨床跟蹤，因?yàn)樗欣谡故靖杉?xì)胞在體內(nèi)的生物分布、移植和清除。

收益-風(fēng)險(xiǎn)評估

以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的產(chǎn)品已在中國廣泛的適應(yīng)癥中進(jìn)行了調(diào)查。在臨床效益評估中推薦與臨床實(shí)踐指南或共識一致的終點(diǎn)。未經(jīng)證實(shí)或替代的終點(diǎn)，例如細(xì)胞因子或生物標(biāo)志物的變化、減少或停止伴隨治療，通常不被接受為確認(rèn)性臨床試驗(yàn)中的主要療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，除非這些終點(diǎn)與患者臨床獲益之間的相關(guān)性已得到證實(shí).

作為一種活的藥物，基于干細(xì)胞的產(chǎn)品通常在體內(nèi)存活很長時(shí)間；重復(fù)使用基于異基因干細(xì)胞的產(chǎn)品可能會(huì)誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而降低其有效性和/或增加安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，干細(xì)胞產(chǎn)品的效益風(fēng)險(xiǎn)評估關(guān)注療效持續(xù)時(shí)間，需要持續(xù)監(jiān)測和長期隨訪以避免延遲反應(yīng)的可能性，例如治療后的腫瘤形成。

結(jié)論

近年來，干細(xì)胞的治療已成為我國極具發(fā)展前景的生物醫(yī)學(xué)研究課題。隨著對干細(xì)胞研究的科學(xué)、社會(huì)和倫理方面的理解不斷加深，中國的監(jiān)管框架在過去幾十年中不斷發(fā)展。盡管在國內(nèi)和許多其他國家，監(jiān)督和促進(jìn)干細(xì)胞治療發(fā)展的最有效方式仍遠(yuǎn)未完善，但以患者為中心的評估對于患者保護(hù)和臨床利益風(fēng)險(xiǎn)評估至關(guān)重要系統(tǒng)。

致謝

這項(xiàng)工作得到了中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的支持?？茖W(xué)家和專業(yè)人士為改善中國再生醫(yī)學(xué)監(jiān)管所做的貢獻(xiàn)受到高度贊賞。

參考資料：Glyn N. Stacey, Jingyi Cao, Baoyang Hu, Qi Zhou, Manufacturing with pluripotent stem cells (PSConf 2021): Key issues for future research and development, Cell Proliferation, 10.1111/cpr.13301, 55, 8, (2022).

作者：高建超,高晨艷

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心生物制品臨床評價(jià)辦公室，

中國北京中國北京市朝陽區(qū)建國路128號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心生物制品臨床評價(jià)辦公室

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