獲得細(xì)胞治療產(chǎn)品的定價(jià)

瑞士制藥巨頭諾華公司創(chuàng)造了歷史，成為第一家在美國獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法的公司。諾華公司宣布其轉(zhuǎn)基因自體（“自衍生”）免疫細(xì)胞療法Kymriah的每個(gè)療程費(fèi)用為475,000美元。此后不久，Kite Pharma宣布其CAR-T療法Yescarta在美國獲得批準(zhǔn)，標(biāo)價(jià)為373,000美元。雖然這些價(jià)格昂貴，但遠(yuǎn)非引領(lǐng)潮流。

細(xì)胞療法定價(jià)和產(chǎn)品

在本文中：

• 全球獲批的干細(xì)胞治療產(chǎn)品有哪些？
• 細(xì)胞治療費(fèi)用
• 獲批細(xì)胞治療產(chǎn)品的定價(jià)
• 傷口護(hù)理療法
• 基于軟骨的細(xì)胞療法
• 靜脈細(xì)胞療法
• 基于細(xì)胞的基因治療
• 干細(xì)胞治療的費(fèi)用
• 自體與同種異體干細(xì)胞移植
• 細(xì)胞療法定價(jià)
• 中國干細(xì)胞臨床治療進(jìn)展

全球獲批的干細(xì)胞治療產(chǎn)品有哪些？

全球獲批上市的干細(xì)胞治療產(chǎn)品：21種

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Thomas C. Sudhof教授曾表示，?“我們可以把疾病進(jìn)行控制，干細(xì)胞是一個(gè)非常好的治療方法”。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療無法解決的問題上，干細(xì)胞研究將帶來新的希望?！?/p>

截至目前，全球共有21種干細(xì)胞產(chǎn)品已在全球獲得批準(zhǔn)，其中12種獲得美國FDA或歐洲EMA的批準(zhǔn)。其余9種產(chǎn)品主要在亞洲獲得批準(zhǔn)。值得注意的是，獲批產(chǎn)品主要是由造血干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞組成。另外，還有一個(gè)角膜緣干細(xì)胞產(chǎn)品。

造血干細(xì)胞產(chǎn)品：10種

目前全球批準(zhǔn)的造血干細(xì)胞療法共有 10 種。其中美國FDA批準(zhǔn)8種臍血產(chǎn)品，均用于造血干細(xì)胞移植的治療。歐盟EMA 批準(zhǔn) 2 種基于自體造血干細(xì)胞的基因療法，Strimvelis用于腺苷脫氨酶缺乏癥，Zynteglo用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。

臍血造血干細(xì)胞比其他來源的異體造血干細(xì)胞更有優(yōu)勢。因?yàn)槟氀@得更容易，對人類白細(xì)胞抗原的耐受性更高，風(fēng)險(xiǎn)較低。

此外，Strimvelis和Zynteglo均是EMA批準(zhǔn)的基于自體造血干細(xì)胞的基因療法。

?2016年，EMA批準(zhǔn)Strimveli，適用于腺苷脫氨酶缺乏癥，一種由腺苷脫氨酶基因編碼突變引起的免疫缺陷疾病。

?2019年，EMA批準(zhǔn)Zyntegl, 適用于治療輸血依賴性地中海貧血，這是一種由β-珠蛋白基因突變引起的遺傳性疾病，導(dǎo)致成人血紅蛋白顯著減少或缺失。

間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品：10種

目前全球批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品共有 10 種，但沒有一款獲得美國FDA 的批準(zhǔn)。根據(jù)作用機(jī)制和批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，MSCs產(chǎn)品可分為兩大類：組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。

除了已經(jīng)批準(zhǔn)的造血干細(xì)胞和MSCs產(chǎn)品外，此外，還有角膜緣干細(xì)胞：EMA 2015 年批準(zhǔn)的 Holoclar是一種將自體角膜緣干細(xì)胞種植于纖維蛋白膠支架上的組織工程干細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療眼部灼傷引起的 LSC 缺乏癥。

細(xì)胞治療費(fèi)用

細(xì)胞療法的定價(jià)存在爭議，因?yàn)榇蠖鄶?shù)細(xì)胞療法產(chǎn)品的價(jià)格都比傳統(tǒng)藥物高出數(shù)倍。不幸的是，大多數(shù)藥物都可以大量制造和儲存以供現(xiàn)成使用，而細(xì)胞療法涉及活細(xì)胞，需要采用不同的方法進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的制造、運(yùn)輸、儲存和患者使用。

迄今為止，價(jià)格最高的治療方法不是細(xì)胞療法，而是基因療法 (Glybera)。在推出時(shí)，Glybera是西方世界批準(zhǔn)的第一個(gè)基因療法，在德國上市銷售，每次治療的成本接近100萬美元。^[1]破紀(jì)錄的價(jià)格標(biāo)簽于2014年 11月公布，當(dāng)時(shí)Uniqure及其營銷合作伙伴Chiesi向德國當(dāng)局提交了一份定價(jià)檔案，以推出Glybera。不幸的是，Glybera后來因銷量不佳而退出歐洲市場。

在Glybera、Kymriah、Yescarta和其他十幾種細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)后，圍繞定價(jià)和報(bào)銷的對話已成為細(xì)胞療法行業(yè)的焦點(diǎn)。

獲批細(xì)胞治療產(chǎn)品的定價(jià)

與藥物相比，細(xì)胞療法需要不同的定價(jià)分析。下面顯示了已上市的獲批細(xì)胞療法產(chǎn)品的價(jià)格標(biāo)簽（以美元為單位的價(jià)格），并且有標(biāo)準(zhǔn)化的市場定價(jià)。  

獲批細(xì)胞治療產(chǎn)品的定價(jià)：

美國Organogenesis & Novartis AG 的Apligraf?=每次使用1,500-2,500美元^[2]

美國Genzyme的Carticel=15,000至35,000美元^[3]

韓國MEDIPOST的Cartistem=19,000-21,000美元^[4]?,?^[5]Anterogen的Cupistem在韓國=每次治療3,000-5,000 美元^[6]。

Tigenix的ChondroCelect在歐盟=~24,000美元（20,000歐元）^[7]

美國AdvancedTissue Science的Dermagraft=每次治療1,700美元^[8],?

[9]Vericel的Epicel在美國=6,000-10,000 美元/全身表面積的1%^[10]HearticellgramFCB-Pharmicell 在韓國=19,000 美元^[11]

日本Terumo的HeartSheet=HeartSheetA套件為56,000美元（6,360,000日元）；

HeartSheetB試劑盒15,000美元（1,680,000日元）（*每次給藥使用一個(gè)A試劑盒和 5個(gè) B試劑盒）^[12] 

歐盟Chiesi Framaceutici的Holoclar=未知（患者人數(shù)非常少）?美國諾華公司的Kymriah=每次治療425,000 美元^[13]?

美國NuVasive的Osteocel=600美元/cc^[14]，^[15]Osiris Therapeutics 和 Mesoblast 在加拿大的Prochymal = ~ 200,000 美元^[16]?

美國Dendreon和Valeant Pharma的Provenge=93,000美元^[17]?,?

^[18]CO.DONAG在歐盟的Spherox=9,500 –12,000美元（8,000–10,000歐元）每次治療^[19]GSK在歐盟的
Strimvelis=665,000美元（世界上最昂貴的療法之一）^[20],?^[21]日本JCRPharmaceuticalsCo. Ltd.的Temcell = 115,000-170,000美元^[22]。

*TEMCELL的定價(jià)為7,600美元（每袋868,680日元），一袋72m細(xì)胞每周給藥兩次，2m細(xì)胞/kg體重每次給藥所需^[23]。

美國Kite Pharma的Yescarta=373,000美元^[24]

傷口護(hù)理療法

如上表所示，傷口護(hù)理產(chǎn)品往往具有最低的細(xì)胞療法定價(jià)，通常每次使用成本為1,500至2,500美元。例如，Apligraf^?由健康人體皮膚中的細(xì)胞制成，用于治愈3-4周后仍未痊愈的潰瘍（每次使用1,500-2,500美元），而Dermagraft是一種“皮膚替代品”，放置在您的皮膚上潰瘍來覆蓋它并幫助它愈合（每次應(yīng)用1,700 美元）。

有趣的是，Epicel是一種治療全身表面積大于或等于30%的深層真皮或全層燒傷的藥物。它的定價(jià)更高，為每1%的全身表面積6,000-10,000美元，因?yàn)樗皇怯糜谥委焼蝹€(gè)傷口部位，而是用于治療患者身體的大面積表面積。

基于軟骨的細(xì)胞療法

接下來，基于軟骨的細(xì)胞療法產(chǎn)品的中檔定價(jià)往往在10,000美元到35,000美元之間。例如，Carticel是一種由自體軟骨細(xì)胞組成的產(chǎn)品（定價(jià)15,000至35,000美元），CARTISTEM是一種膝關(guān)節(jié)軟骨再生療法（定價(jià) 19,000至21,000美元），而ChondroCelect 是一種含有軟骨細(xì)胞的植入懸浮液（定價(jià)24,000美元）。2017 年7月，歐洲EMA還批準(zhǔn)Spherox作為治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的產(chǎn)品，每次治療的定價(jià)為9,500美元至 12,000 美元（8,000歐元至10,000歐元）。

靜脈細(xì)胞療法

下一個(gè)最昂貴的細(xì)胞治療產(chǎn)品是靜脈內(nèi)給藥的產(chǎn)品，價(jià)格從大約90,000美元到200,000美元不等。例如，Prochymal是一種靜脈內(nèi)給藥的同種異體MSC療法，來自成人捐贈者的骨髓（定價(jià)200,000美元），Provenge是一種靜脈內(nèi)給藥的前列腺癌癌癥免疫療法（93,000美元），而Temcell是一種靜脈內(nèi)給藥的自體 MSC 產(chǎn)品，用于同種異體骨髓移植后急性GVHD的治療（定價(jià)115,000-170,000美元）。

基于細(xì)胞的基因治療

最后，世界上許多最昂貴的細(xì)胞療法都是基因療法，價(jià)格從500,000美元到1,000,000美元不等。

例如，Kymriah是第一個(gè)在美國獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法（每個(gè)療程定價(jià)為475,00美元）。Strimvelis是一種體外干細(xì)胞基因療法，用于治療患有非常罕見疾病ADA-SCID的患者（定價(jià)665,000美元）。

細(xì)胞療法的費(fèi)用

盡管這些概括并不適用于所有細(xì)胞療法產(chǎn)品，但它們解釋了大部分細(xì)胞療法定價(jià)，并為估算細(xì)胞療法定價(jià)和報(bào)銷提供了一個(gè)有價(jià)值的模型。下表總結(jié)了此信息。

獲批細(xì)胞療法的定價(jià)表

自體與同種異體干細(xì)胞移植

另一個(gè)參考點(diǎn)也很有價(jià)值。RIKEN研究所于2014年將自體iPSC衍生的RPE細(xì)胞移植到人類患者體內(nèi)，啟動(dòng)了世界上第一個(gè)涉及iPSC衍生產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。雖然該試驗(yàn)后來因安全問題而暫停，但它于2016年恢復(fù)，這次使用同種異體iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品。

研究小組表示，通過使用儲存的iPS細(xì)胞，準(zhǔn)備移植所需的時(shí)間可以從11個(gè)月減少到短短一個(gè)月，而目前約1億日元（889,100 美元）的成本可以減少到1 個(gè)月。 -五分之一或更少。^[25]

影響細(xì)胞療法定價(jià)的因素

雖然影響細(xì)胞療法定價(jià)的因素很多，但可用于預(yù)測市場定價(jià)的關(guān)鍵變量包括：

• 細(xì)胞療法是否涉及基因操作
• 細(xì)胞治療產(chǎn)品類型
• 是自體還是同種異體治療

另一個(gè)復(fù)合因素是市場規(guī)模，因?yàn)閭谟虾蛙浌翘娲煼ㄓ写罅康幕颊呷后w，而一些更昂貴的療法只針對較小的患者群體。^[26]

中國干細(xì)胞治療臨床進(jìn)展

總體來看，細(xì)胞治療從早期對細(xì)胞療法的質(zhì)疑，到現(xiàn)在變成一個(gè)充滿活力的新興行業(yè)，細(xì)胞正如雨后春筍般興起，為諸多難治性疾病提供了一條有效治療途徑。

在免疫細(xì)胞臨床應(yīng)用方面，我國已批準(zhǔn)兩款CAR-T細(xì)胞療法上市，分別是：2021年6月獲批上市的阿基侖賽注射液（復(fù)星凱特產(chǎn)品）和2021年9月上市的瑞基奧侖賽注射液（藥明巨諾產(chǎn)品）。

然而，在干細(xì)胞臨床應(yīng)用方面根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公示信息顯示，截止2022年10月31日，共有29個(gè)干細(xì)胞新藥項(xiàng)目獲得國家臨床默示許可。分別是胎盤、臍帶、牙髓、宮血、異體/自體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，適應(yīng)癥包括膝骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病足潰瘍、銀屑病、肺纖維化、肝衰竭、卒中、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、克羅恩病和 GvHD。

我國的細(xì)胞治療擁有廣闊的應(yīng)用市場和較為深厚的科研積淀，加上中央和地方不斷出臺的利好政策支持，我國的細(xì)胞行業(yè)已經(jīng)形成了龐大的市場規(guī)模，隨著臨床轉(zhuǎn)化以及市場的發(fā)展，細(xì)胞治療在國內(nèi)造?；颊叩臅r(shí)代也將到來。

參考資料：

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[20] “GSK Inks Money-Back Guarantee On $665K Strimvelis, Blazing A Trail For Gene-Therapy Pricing | Fiercepharma”. Available at: http://www.fiercepharma.com/pharma/gsk-inks-money-back-guarantee-665k-strimvelis-blazing-a-trail-for-gene-therapy-pricing. Web. 3 Mar. 2017.
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[22] “Mesoblast’S Japan Licensee Receives Pricing For TEMCELL? HS Inj. For Treatment Of Acute Graft Versus Host Disease”. Mesoblast Limited, GlobeNewswire News Room. Available at: https://globenewswire.com/news-release/2015/11/27/790909/0/en/Mesoblast-s-Japan-Licensee-Receives-Pricing-for-TEMCELL-HS-Inj-for-Treatment-of-Acute-Graft-Versus-Host-Disease.html. Web. 3 Mar. 2017.
[23] “TEMCELL? HS Inj. Receives NHI Reimbursement Price Listing,” JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. News Release, November 26, 2015. Available at: http://www.jcrpharm.co.jp/wp2/wp-content/uploads/2016/01/ir_news_20151126.pdf. Web. 3 Mar. 2017.
[24] “Kite’s Yescarta? (Axicabtagene Ciloleucel) Becomes First CAR T Therapy Approved by the FDA for the Treatment of Adult Patients With Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma After Two or More Lines of Systemic Therapy”. Business Wire. Web. 19 Oct. 2017.
[25] “Riken-Linked Team Set To Test Transplanting Eye Cells Using Ips From Donor | The Japan Times”. The Japan Times. N.p., 2017. Web. 23 July. 2017.
[26] LinkedIn Comment, by David Caron. Available at: https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:activity:6316277496551665664/. Web. 21 Sept. 2017.

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