導讀：本文回顧了酒精性肝病的病理生理特征和多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞（也稱為間充質(zhì)干細胞 (MSC)）的4大治療機制，基于它們分化為肝細胞的潛力、免疫調(diào)節(jié)特性、促進殘留肝細胞再生的潛力以及旁分泌的的能力。

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病。這種疾病的發(fā)展通常經(jīng)歷幾個階段，從最初的酒精性脂肪肝，可能進一步發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終可能導致酒精性肝硬化。在嚴重的情況下，酗酒可能會誘發(fā)廣泛的肝細胞壞死，甚至引起肝功能衰竭。

傳統(tǒng)常規(guī)方法治療酒精性肝病的缺點

盡管酒精性肝病對經(jīng)濟和健康產(chǎn)生了深遠的影響，但該病患者的管理卻進展甚微，過去45年來，醫(yī)療手段也沒有發(fā)生顯著變化 。盡管營養(yǎng)和支持治療很重要，但戒酒仍是ALD各期患者的主要治療方法。然而，對于失代償性酒精性肝病患者（如肝硬化或嚴重酒精性肝炎） ，戒酒的益處可能不夠。

皮質(zhì)類固醇是首批研究用于治療酒精性肝炎的藥物療法之一。盡管這種療法得到了廣泛的認識和使用，但其真實療效仍然存在爭議。考慮到TNF-α在ALD發(fā)病機制中的參與，TNF-α拮抗劑也被用于治療這種疾病。雖然初步研究很有希望，但更大規(guī)模的臨床試驗表明，使用這些藥物會增加感染和死亡的風險。此外，藥物療法也已被考慮使用雙硫侖、巴氯芬、秋水仙堿、維生素E和納曲酮等藥物，但它們的療效非常有限。

晚期肝硬化最有效的治療方法是肝移植，然而，捐獻者稀缺、手術(shù)并發(fā)癥、免疫抑制和排斥以及高昂的醫(yī)療費用限制了肝移植的普及和臨床應(yīng)用。

近年來，間充質(zhì)干細胞（MSC）治療酒精性肝病在全球研究中引起了相當大的關(guān)注。間充質(zhì)干細胞基于其免疫調(diào)節(jié)特性、抗炎作用以及促進組織修復(fù)和再生的能力在酒精性肝病的治療中大放異彩。通過旁分泌機制釋放多種生物活性分子，如生長因子和細胞因子，這些分子有助于改善受損肝臟的微環(huán)境，促進肝細胞的再生，并可能抑制肝纖維化的進展。

什么是間充質(zhì)干細胞

干細胞可以根據(jù)其來源進行分類，包括胚胎干細胞和成體干細胞。成體干細胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）屬于成體干細胞，最初于20世紀60年代末從骨髓基質(zhì)細胞中分離得到，因其具有自我更新和集落形成能力，隨后這些細胞被系統(tǒng)地表征為成纖維細胞樣細胞，具有附著依賴性生長能力、各種標志物的表面表達和向成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞的三系分化潛能。干細胞是具有自我更新能力和多向分化能力的多能干細胞。

盡管干細胞最初是從骨髓細胞中分離得到的，但現(xiàn)已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴增。值得注意的是，不同來源的間充質(zhì)干細胞在培養(yǎng)中顯示出相似的間充質(zhì)干細胞表面標志表達譜和相似的形態(tài)特征。

• 詳情請瀏覽（間充質(zhì)干細胞：其特性、用途、臨床進展的全面概述）

間充質(zhì)干細胞治療酒精性肝病的4大作用機制

有多種機制被認為在干細胞治療后在改善肝臟疾病方面發(fā)揮作用，例如：干細胞向肝細胞的轉(zhuǎn)分化、免疫調(diào)節(jié)、抑制纖維化發(fā)展、對肝細胞的保護作用以及恢復(fù)肝細胞增殖能力（圖?1）。^【1】

1.間充質(zhì)干細胞向?qū)嵸|(zhì)細胞的分化

在過去十年左右的時間里，MSC的高度可塑性已得到廣泛描述。因此，MSC有可能跨越生殖系屏障，分化為非中胚層細胞（如肝細胞和神經(jīng)元）^【2】 。

盡管對于培養(yǎng)的間充質(zhì)干細胞（MSCs），誘導肝細胞的方案已經(jīng)標準化，但器官特異性微環(huán)境才是它們分化成所需細胞類型的最合適場所。從這個意義上說，Sato等人^【3】首次證明了人間充質(zhì)干細胞（hMSCs）的體內(nèi)肝臟分化潛能。在這項研究中，hMSCs被直接異種移植到接受烯丙醇治療的大鼠的肝臟中，他們觀察到一些被施用的hMSCs 一個月后分化為肝細胞樣細胞。此外， 間充質(zhì)干細胞的體內(nèi)肝臟分化潛能已在大鼠^【4】、小鼠^【5】、綿羊^【6】和人類^【7】中得到證實。

2.間充質(zhì)干細胞對炎癥的調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細胞（MSCs）可調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)細胞的活性^【8】。在體外，它們可抑制單核細胞前體細胞分化為活化的樹突狀細胞。因此，MSCs間接限制了NK T淋巴細胞的細胞毒性擴增和活性。

在體內(nèi)和體外，MSCs均可下調(diào)促炎分子[白細胞介素 (IL)-1β、IL-12、TNF-α 和干擾素-γ]的表達，并分泌抗炎因子 (IL-4 和 IL-10)，將免疫反應(yīng)模式轉(zhuǎn)向保護性的Th2類型，并建立耐受性微環(huán)境，其中活化的T細胞無法增殖并通過凋亡而死亡^【9】。

干細胞還能促進調(diào)節(jié)性T細胞的出現(xiàn)，誘導抗原特異性耐受性^【10】。有趣的是，研究表明，未分化干細胞分化為實質(zhì)細胞時，其免疫特性得以保留^【11】。因此，未分化和分化干細胞都有助于維持允許組織再生的微環(huán)境。

3.間充質(zhì)干細胞誘導內(nèi)源性再生

已知干細胞能夠在體內(nèi)和體外分泌多種營養(yǎng)因子，包括 VEGF、堿性成纖維細胞生長因子、HGF、血小板衍生生長因子、TGF-β、IGF-1和EGF^【12】。這些因子的生物學效應(yīng)既可以是直接的（通過釋放細胞內(nèi)信號通路），也可以是間接的（通過誘導微環(huán)境中的其他細胞分泌其他生物活性因子）。

因此，有人提出干細胞在組織再生中具有催化作用，因為一旦進入受損組織，它們就能夠通過分泌以下因子來改變微環(huán)境：(1) 防止實質(zhì)細胞死亡；(2) 誘導內(nèi)源性祖細胞增殖和分化；(3) 促進新血管形成；(4) 避免/逆轉(zhuǎn)纖維化發(fā)展^【13.14】。

除了誘導肝再生外，干細胞分泌蛋白組還具有抗纖維化特性。在這方面，Li等人^【15】 證明，移植源自人臍帶MSC的MV可減輕四氯化碳給藥引起的肝纖維化。體外擴增的干細胞給藥也重現(xiàn)了這些結(jié)果^【15.16】。

4.間充質(zhì)干細胞的旁分泌作用

盡管早期人們對間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療的興趣主要集中在其在肝臟中分化的能力上，但越來越多的研究表明，MSCs移植的主要再生模式是旁分泌效應(yīng)，而不是分化效應(yīng)。

如上所述，MSCs的一些治療效果主要由其分泌的可溶性因子介導。MSCs-CM中有許多可溶性生物活性因子，包括細胞因子、趨化因子、免疫調(diào)節(jié)分子和生長因子，它們發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，抑制細胞死亡和纖維化，刺激血管形成，促進組織重塑，并在各種組織中募集其他細胞。

更重要的是，一些研究提供了重要證據(jù)表明，MSCs在慢性和急性肝病中的治療益處是全身性的，這些影響取決于營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的分泌。^【17.18】

討論

過去幾年，人們對干細胞生物學及其在肝纖維化治療中的應(yīng)用有了顯著的了解。然而，干細胞在肝臟再生（尤其是ALD）中的臨床應(yīng)用仍處于起步階段，一些基本問題仍有待解決。

盡管臨床試驗為干細胞成為肝纖維化細胞療法的寶貴資源帶來了希望，但鑒于每次試驗的患者數(shù)量有限，且缺乏適當?shù)膶φ?，因此必須進行更大的臨床研究試驗。

例如，患有急性酒精性肝炎的患者通常接受高劑量的潑尼松治療。然而，高劑量類固醇對干細胞移植的影響尚未得到充分研究。有證據(jù)表明，干細胞對糖皮質(zhì)激素敏感，在類固醇暴露下可誘導其分化為脂肪細胞。

結(jié)論

基于干細胞的療法代表了治療酒精性肝病的一種新興治療方法。干細胞是一種頗具吸引力的工具，因為已證明它們能夠觸發(fā)受損肝組織的再生，而且臨床前或臨床研究中均未發(fā)現(xiàn)有顯著副作用。

由于酒精性肝病發(fā)展過程中發(fā)生的病理事件與干細胞治療效果相關(guān)的細胞和分子機制之間的關(guān)聯(lián)，我們相信干細胞移植可能是控制酒精性肝病進展的一種有前途的治療策略。

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