狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，它是由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致免疫復(fù)合物在腎臟中沉積，引起的炎癥和損傷。這種炎癥可以影響腎小球、腎小管和腎間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能逐漸下降，甚至發(fā)展為終末期腎?。‥SKD）。

狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、高血壓、腎病綜合征等，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為尿毒癥。

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國內(nèi)狼瘡性腎炎患者實(shí)情

狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）最常見的并發(fā)癥之一，它是由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致免疫復(fù)合物在腎臟中沉積，引起的炎癥和損傷。在中國，狼瘡性腎炎的發(fā)病率較高，近半數(shù)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會并發(fā)狼瘡性腎炎，這一比例高于白種人。中國的狼瘡性腎炎患者中，腎臟活檢發(fā)現(xiàn)90%以上并發(fā)狼瘡性腎炎，且狼瘡性腎炎的發(fā)生存在地域差異，隨著緯度的降低而增加。

目前治療狼瘡性腎炎的方法主要是藥物治療、生物制劑治療、透析和新興的干細(xì)胞治療。遺憾的是，這些方法并非對每個(gè)患者都有效，更重要的是：

傳統(tǒng)藥物方法治療狼瘡性腎炎雖然在一定程度上能夠控制病情，但藥物副作用很大，會引起包括高血壓、骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、胃腸道不適等疾病。并且即使在藥物治療下，狼瘡性腎炎的病情可能會反復(fù)發(fā)作。每次復(fù)發(fā)都可能導(dǎo)致腎臟功能的進(jìn)一步損害，增加終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為狼瘡性腎炎患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過分析總結(jié)4項(xiàng)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評估干細(xì)胞移植作為狼瘡性腎炎患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

證明干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎安全性和有效性的4個(gè)臨床案例

①臨床試驗(yàn)一：間充質(zhì)干細(xì)胞治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者

2014年8月14日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《Clinical Rheumatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者》的研究成果。^【1】

于2007年至2010年進(jìn)行，共招募了81名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者。

主要結(jié)果是每次隨訪中的完全腎臟緩解 (CR) 和部分緩解 (PR) 以及腎臟復(fù)發(fā)。次要結(jié)果包括腎臟活動評分、總疾病活動評分、腎功能和血清學(xué)指數(shù)。

有效性

在12個(gè)月的隨訪中，總生存率為95% (77/81)。

總共有60.5% (49/81) 的患者在12個(gè)月隨訪期間通過MSCT達(dá)到腎臟緩解。49名患者中有11名 (22.4 %) 在先前緩解后于12個(gè)月末出現(xiàn)腎臟發(fā)作。

同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCT）后，根據(jù)不列顛群島狼瘡評估組 (BILAG) 評分評估的腎臟活動性顯著下降（平均值±SD，從基線時(shí)的4.48±2.60下降到12個(gè)月時(shí)的1.09±0.83），同時(shí)腎功能明顯改善。

治療后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 評分評估的總體疾病活動度也下降（平均值±SD，從基線時(shí)的13.11±4.20到12個(gè)月時(shí)的5.48±2.77）。 

此外，同時(shí)服用的潑尼松和免疫抑制藥物的劑量逐漸減少。

安全性

未觀察到移植相關(guān)不良事件。異基因MSCT導(dǎo)致活動性狼瘡性腎炎患者在12個(gè)月隨訪內(nèi)腎臟緩解，證實(shí)其可作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法。

②臨床試驗(yàn)二：干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果

2017年4月22日，貴州省人民醫(yī)院在第十二屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果觀察》的研究成果。^【2】

選取2012年6月-2013年12月貴州省人民醫(yī)院診治的經(jīng)腎穿證實(shí)為狼瘡性腎炎Ⅱ型-Ⅳ型,腎功能輕度受損的患者22例,分為對照組、MSCs聯(lián)合治療組、MMF組。

有效性

隨訪12個(gè)月，治療3個(gè)月后三組患者尿蛋白、血清肌酐、尿素氮及疾病活動指數(shù)明顯下降、血清白蛋白、補(bǔ)體C3較前升高，且MSCs聯(lián)合治療組及對照組尿蛋白下降,血清白蛋白上升較MMF組明顯。

治療后12個(gè)月，三組患者尿蛋白及疾病活動指數(shù)明顯下降、血清白蛋白、補(bǔ)體C4較前升高，三組無明顯差異，但MSCs聯(lián)合治療組及MMF組肌酐及尿素氮水平低于對照組，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚治療狼瘡性腎炎在短期內(nèi)能快速降低尿蛋白，且對腎功能有一定保護(hù)作用，能明顯改善病情，復(fù)發(fā)率低。

安全性

到目前為止未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)?。

③臨床試驗(yàn)三：自體外周血造血干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎

2022年9月17日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院國家腎臟病臨床研究中心在行業(yè)期刊《Lupus》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體外周血造血干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的長期隨訪——20例患者系列研究》的研究成果。^【3】

 共招募了22例接受自體造血細(xì)胞移植（ASCT）治療的難治性狼瘡性腎炎患者。20名患者接受了仔細(xì)檢查，其中2例在ASCT后100天內(nèi)死亡。

有效性

20例長期隨訪患者，平均隨訪時(shí)間為92個(gè)月（63.25–109.5）。

18例患者獲得完全緩解，1例患者獲得部分緩解，1例未緩解患者于12個(gè)月開始腹膜透析，1例患者在ASCT 前接受短期腎臟替代治療，于移植后84個(gè)月開始血液透析。

9例患者在隨訪期間復(fù)發(fā)10次，3例患者接受了利妥昔單抗治療。2例患者完全緩解后在妊娠期間復(fù)發(fā)，嬰兒Apgar評分分別為9分和10分。 9例患者復(fù)發(fā)后均接受糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療并再次起效。

研究證明自體造血細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎安全、有效，有利于改善其長期療效。

安全性

10年總生存率、10年無病生存率和10年腎臟生存率分別為100%、35%和90%。復(fù)發(fā)率為45%。

④臨床試驗(yàn)四：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎分析

2023年5月23日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后分析》的研究成果。^【4】

選取接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療的92例難治性狼瘡性腎炎患者為研究對象。

有效性評估

1.總生存率、腎臟緩解率及復(fù)發(fā)率評估

有患者隨訪3年，4例患者死亡，13例患者需透析維持，總生存率為95.7%(88/92)。

治療3個(gè)月后為23.9%(22/92)患者達(dá)到腎臟緩解；治療6個(gè)月后為37.0%(34/92)；治療12個(gè)月后為40.2%(37/92)；治療24個(gè)月后為47.8%(44/92)；治療36個(gè)月后為48.9%(45/92)患者達(dá)腎臟緩解(圖A)。

在治療6個(gè)月后的隨訪中4例患者復(fù)發(fā)；12 個(gè)月后8例患者復(fù)發(fā)；24個(gè)月后9例患者復(fù)發(fā)；36個(gè)月后10例患者復(fù)發(fā)（見圖B）。

2.SIE疾病活動度緩解及腎臟緩解評估

難治性LN患者經(jīng)UC-MSC治療前SLEDA評分為(16.4±4.8)分，經(jīng)UC-MSC治療3個(gè)月后為(7.1+4.2)分，治療6個(gè)月后為(6.9±4.6)分，治療12個(gè)月后為(6.5 ±4.6)分，治療24個(gè)月后為(6.1±4.6)分。（見圖A）。

難治性LN患者治療前BIAG腎臟評分為(9.3 +2.3)分，治療3個(gè)月后為(6.5 ±2.5)分治療6個(gè)月后為(5.8±2.6)分,治療12個(gè)月后為(5.2 ±2.8)分，治療24個(gè)月后為(4.5±2.9)分，治療36個(gè)月后為(4.3±2.9)分。（見圖B）

難治性LN患者治療前24h尿蛋白為 4 672(4 738,4 605)mg，治療3個(gè)月后為2 940(2 161.3 218)mg，治療6個(gè)月后為2691(2 539,2 824)mg，治療12個(gè)月后為2 632(2 563.2 701)mg，治療24個(gè)月后為2 545(2 559,2 531)mg，治療36個(gè)月后為2 465(2 317，2 614)mg。（見圖c）

39例SCr>106umol/l患者治療前SCr水平為(254+129)wmol/L，治療后3個(gè)月后為(228 ±133)wmol/L，治療6個(gè)月后為(224±134)mmol/L，治療12個(gè)月后為(219±136)μmol/L，治療24個(gè)月后為(214±138)mmol/L，治療36個(gè)月后為(208+140)umol/L。（見圖d）

3.預(yù)后影響因素分析

COX多因素回歸分析顯示，基線eGFR水平是預(yù)后的影響因素(P<0.05)。

安全性評估

所有患者UC-MSC輸注過程中均無不適。1例在移植后3個(gè)月出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染,經(jīng)過抗病毒治療后好轉(zhuǎn)；2例患者在隨訪過程中發(fā)生真菌感染，經(jīng)過抗真菌治療后好轉(zhuǎn)；1例患者1年后出現(xiàn)手指皮膚潰瘍感染；1例患者2年后發(fā)生骨梗死；1例患者5年后行腎移植；1例患者在隨訪過程中發(fā)生單側(cè)腎癌，并行手術(shù)切除,以上事件均與UC-MSCT治療無關(guān)。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月29日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究項(xiàng)目有15項(xiàng)，已完成的有3項(xiàng)。

國內(nèi)項(xiàng)目包括：

	研究標(biāo)題	NCT 編號	地位	干預(yù)措施	贊助	學(xué)習(xí)類型
1	同種異體羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎	NCT04318600	完全的	藥品：人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞	昆明醫(yī)科大學(xué)延安附屬醫(yī)院	介入
2	間充質(zhì)干細(xì)胞輸血治療難治性狼瘡腎炎	NCT06485648	尚未招募	生物：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 藥品：生理鹽水	中國人民解放軍總醫(yī)院	介入
3	人臍帶間充質(zhì)干單元格治療狼瘡腎炎（法律公告）	NCT03580291	未知狀態(tài)	其他：間充質(zhì)干細(xì)胞 藥品:霉酚酸酯 其他:間充質(zhì)干細(xì)胞安慰劑 更多 1	孫凌云	介入
4	間充質(zhì)作用干細(xì)胞移植治療狼瘡腎炎	NCT00659217	未知狀態(tài)	生物：間充質(zhì)干細(xì)胞	中國器官移植研究所	介入
5	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡腎炎	NCT03458156	未知狀態(tài)	生物：SLE 組生物: LN 集團(tuán)其他：對照組	大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院	介入
6	自體造血干細(xì)胞難治性狼瘡腎炎	NCT03828071	完全的	程序：自體造血干細(xì)胞移植	南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院	介入
7	人臍帶MSCs與低劑量IL-2治療狼瘡性腎炎的療效及安全性比較研究	NCT05631717	招聘	生物：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 藥品：白細(xì)胞介素-2	南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院	介入
8	間充質(zhì)干 單元格難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的移植狼瘡紅斑狼瘡（SLE）	NCT00698191	未知狀態(tài)	生物:同種異體 MSC (AlloMSC)	南京醫(yī)科大學(xué)	介入

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎是有效且安全的，可以通過抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的活性、減少炎癥因子的產(chǎn)生、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化和功能，以及減少免疫復(fù)合物的形成，從而減輕腎臟炎癥和腎臟損傷。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在狼瘡性腎炎治療中發(fā)揮更大的作用。

【1】Gu, F., Wang, D., Zhang, H. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol 33, 1611–1619 (2014). https://doi.org/10.1007/s10067-014-2754-4

【2】曾雯,胡英,楊霞,等.間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果觀察[C]//中國免疫學(xué)會.第十二屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會摘要匯編.貴州省人民醫(yī)院;,2017:1.

【3】Yang L, Ren G, Chen W, et al. Long-term follow-up of autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation for refractory lupus nephritis—a series study of 20 patients. Lupus. 2022;31(13):1586-1594. doi:10.1177/09612033221126848

【4】鮑星蘭, 王丹丹, 靳子義, 賈婕婷, 孫凌云. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后分析[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2023, 27(10): 1-5, 20. DOI: 10.7619/jcmp.20230609

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