概述：本文通過(guò)分析總結(jié)4項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞在漸凍癥中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為漸凍癥患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床效果。

漸凍癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又稱肌萎縮側(cè)索硬化。是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要影響控制肌肉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）。這種疾病會(huì)導(dǎo)致肌肉逐漸萎縮和無(wú)力，最終可能導(dǎo)致完全癱瘓。

肌萎縮一詞指的是肌肉逐漸衰弱。這種衰弱是由于神經(jīng)緩慢而逐漸地被破壞（神經(jīng)退化）造成的。最終，患者可能無(wú)法進(jìn)食、說(shuō)話、走動(dòng)或呼吸。

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中國(guó)漸凍癥患者實(shí)情

在中國(guó)，漸凍癥的發(fā)病率呈線性增長(zhǎng)，且在老齡化趨勢(shì)下，患者數(shù)量預(yù)計(jì)將繼續(xù)增加。據(jù)估計(jì)，中國(guó)每年新增漸凍癥患者約2.3萬(wàn)例，全國(guó)的漸凍癥患者人數(shù)約有6至10萬(wàn)人，占全球漸凍癥患者的10%到20%。

漸凍癥的早期診斷面臨挑戰(zhàn)，患者從癥狀出現(xiàn)到確診通常需要9-15個(gè)月。治療方面，目前漸凍癥尚無(wú)根治方法，治療主要集中在緩解癥狀、延緩病程進(jìn)展和提高患者生活質(zhì)量。藥物治療、呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)管理、干細(xì)胞療法、康復(fù)訓(xùn)練等是當(dāng)前的治療手段。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療漸凍癥作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為漸凍癥患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過(guò)分析總結(jié)4項(xiàng)78例漸凍癥患者的干細(xì)胞移植臨床研究試驗(yàn)結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為漸凍癥患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

漸凍癥治療的新希望，78例患者證明干細(xì)胞治療漸凍癥的安全性和有效性

①臨床試驗(yàn)一：間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥患者的安全性和效果

2010年10月 ，神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室和Agnes Ginges神經(jīng)遺傳學(xué)和多發(fā)性硬化癥中心在行業(yè)期刊《JAMA Neurology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥患者間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和免疫學(xué)效果》的研究成果。^【1】

共招募了15名MS患者（平均[SD]擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表[EDSS]評(píng)分，6.7[1.0]）和19名ALS患者（平均 [SD] 肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評(píng)定量表[ALSFRS]評(píng)分，20.8[8.0]）。

有效性評(píng)估

在MS患者中，平均EDSS評(píng)分逐漸下降（表明功能改善），從治療前的6.7(1.0)下降到MSC注射后1個(gè)月的 6.1(1.2)，3個(gè)月的5.9(1.4)和6個(gè)月的5.9 (1.6)（分別為P<0.001、P<0.001和P=0.001，雙尾配對(duì)t檢驗(yàn)）（圖A）。

在患有ALS的患者中，平均ALSFRS評(píng)分在篩選訪問(wèn)和MSC注射當(dāng)天之間的2個(gè)月內(nèi)略有下降，隨后在6個(gè)月的隨訪期間保持穩(wěn)定。

磁共振成像顯示腦室枕角中的MSCs，表明氧化鐵標(biāo)記細(xì)胞可能在腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中遷移。免疫學(xué)分析顯示，在干細(xì)胞移植后24小時(shí)，CD4⁺CD25⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例增加，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，以及髓系樹(shù)突狀細(xì)胞上CD40⁺、CD83⁺、CD86⁺和HLA-DR的表達(dá)。

安全性評(píng)估

34名患者中，有21名在干細(xì)胞注射后出現(xiàn)輕度自限性發(fā)熱反應(yīng)（體溫 ≤ 37.5°C），持續(xù)時(shí)間為8至24小時(shí)。15名患者報(bào)告出現(xiàn)頭痛，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)為7天，主要與腰椎穿刺有關(guān)。在長(zhǎng)達(dá)25個(gè)月的隨訪期間，沒(méi)有任何患者報(bào)告出現(xiàn)重大不良反應(yīng)。

②臨床試驗(yàn)二：干細(xì)胞移植治療漸凍癥癥的安全性及臨床效果

2016年3月 ，希伯來(lái)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科在行業(yè)期刊《JAMA Neurology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的安全性及臨床效果1/2期和2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果》的研究成果。^【2】

以色列耶路撒冷哈達(dá)薩醫(yī)療中心于2011年6月至2014年10月招募了26名漸凍癥患者。

有效性評(píng)估

在2項(xiàng)連續(xù)開(kāi)放標(biāo)簽研究中，發(fā)現(xiàn)使用自體 MSC-NTF 細(xì)胞通過(guò)鞘內(nèi) (IT)、肌肉內(nèi) (IM) 或聯(lián)合 (IT+IM) 給藥治療漸凍癥患者是安全且耐受性良好的。

在試驗(yàn)的2a期階段，MSC-NTF細(xì)胞移植后觀察到ALS-FRS-R評(píng)分和FVC每月下降率更顯著改善（分別從 -1.4到-0.6和從-2.6%到0.86%。

分析顯示，F(xiàn)VC進(jìn)展率有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（P=0.036；n=15），并且ALS-FRS-R評(píng)分進(jìn)展率有改善趨勢(shì)（非常接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）（P=0.052；n=15）對(duì)于接受完整隨訪的患者。

接受IT（或IT+IM）治療的患者用力肺活量和漸凍癥功能評(píng)定量表修訂評(píng)分的進(jìn)展速度降低。

安全性評(píng)估

觀察到的大多數(shù)不良事件為I級(jí)和II級(jí)，且為短暫性，與MSC-NTF細(xì)胞的給藥密切相關(guān)。這些不良事件主要包括頭痛、發(fā)燒、嘔吐、腿部和背部疼痛以及頸部僵硬。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生物化學(xué)、腎功能和肝功能、甲狀腺功能和尿液分析）均未發(fā)生顯著變化。手臂肌肉的磁共振圖像未顯示任何患者注射部位有任何顯著病理（既??無(wú)感染也無(wú)腫瘤形成）。

③臨床試驗(yàn)三：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥癥的安全性和有效性

2021年12月，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)研究中心在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的安全性和有效性》的研究成果。^【3】

參與者年齡在18至75歲之間，患有漸凍癥病史至少1年。15名患者(n=15)符合ElEscorial標(biāo)準(zhǔn)，確診患有漸凍癥，被選為本研究對(duì)象。

有效性評(píng)估

在應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，各個(gè)患者的ALSFRS-R值在3個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定（圖B). 所有患者的ALSFRS-R評(píng)分回歸分析表明，與植入前評(píng)分相比，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植1個(gè)月（β=0.81，R²=0.051；P=0.812）和3個(gè)月（β=0.86，R²=0.004；P=0.985）后ALSFRS-R斜率無(wú)顯著降低（圖A–B）。

此外，還評(píng)估并比較了移植前后的FVC評(píng)分。與植入前相比，BM-MSCs移植后1個(gè)月和3個(gè)月的FVC斜率之間沒(méi)有顯著差異（圖C–D)。個(gè)體患者在接受細(xì)胞治療的3個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)VC 的平均值保持穩(wěn)定（圖D).

安全性評(píng)估

為了評(píng)估安全性，所有漸凍癥患者在接受自體BM-MSC治療后均接受了3天的監(jiān)測(cè)。本次臨床試驗(yàn)的15名患者在隨訪期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。第3天，所有患者均出現(xiàn)輕度/中度頭痛，類似于標(biāo)準(zhǔn)腰椎穿刺后的頭痛，這些癥狀在24小時(shí)后緩解。

④臨床試驗(yàn)四：人類神經(jīng)干細(xì)胞移植到漸凍癥患者的脊髓中的效果

2022年9月5日，美國(guó)加利福尼亞州洛杉磯雪松西奈脊柱中心在國(guó)際期刊《Nature Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《將分泌GDNF的人類神經(jīng)祖細(xì)胞移植到ALS患者的脊髓中：一項(xiàng)1/2a期臨床試驗(yàn)》的研究成果。^【4】

21名患者被選中進(jìn)行篩選，18名符合條件的患者被隨機(jī)分配參加本次試驗(yàn)，條件包括根據(jù)El Escorial標(biāo)準(zhǔn)診斷為ALS，患病時(shí)間≤3年，臨床或肌電圖顯示腰椎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，仰臥用力肺活量>60%。

有效性評(píng)估

在注射移植后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行了一年的隨訪，以測(cè)量治療和未治療腿的力量，結(jié)果顯示，與未治療的腿相比，細(xì)胞移植治療沒(méi)有對(duì)腿的肌肉力量產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)13名因疾病進(jìn)展而去世的參與者的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)這些移植的細(xì)胞持續(xù)存在且有GDNF蛋白的產(chǎn)生。

研究表明，一次工程神經(jīng)祖細(xì)胞的注射可以在移植后長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月內(nèi)為漸凍癥患者脊髓提供新的支持細(xì)胞和 GDNF輸送。

參與者的漸凍癥功能評(píng)定量表修訂版 (ALSFRS-R) 評(píng)分平均進(jìn)步速度為每月1.2分（95%置信區(qū)間 (Cl) 每月-1.5至-0.9分），這是漸凍癥試驗(yàn)參與者的典型特征。

安全性評(píng)估

術(shù)后即刻，89%的低劑量組患者和67%的高劑量組患者報(bào)告在手術(shù)部位神經(jīng)支配的區(qū)域出現(xiàn)感覺(jué)減退和/或感覺(jué)異常和/或疼痛/不適，大約在L2-L4皮節(jié)，對(duì)應(yīng)于大腿前部，這可能是由于注射過(guò)程中針頭經(jīng)過(guò)所致。

試驗(yàn)期間沒(méi)有嚴(yán)重不良事件歸因于該產(chǎn)品。選擇試驗(yàn)樣本量以確保>80%的功效來(lái)檢測(cè)不良事件或其他安全結(jié)果，這些結(jié)果預(yù)期發(fā)生率至少為9%。這些結(jié)果表明該1/2a期試驗(yàn)已達(dá)到其安全性的主要目標(biāo)。

干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月26日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療漸凍癥臨床研究項(xiàng)目有52項(xiàng)，已完成的有22項(xiàng)。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療漸凍癥是具有臨床價(jià)值的，可以分化為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樣細(xì)胞，替換退化或死亡的神經(jīng)元并且能夠減緩漸凍癥的進(jìn)展并提高患者的存活率。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在漸凍癥治療中發(fā)揮更大的作用。

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【1】Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, et al. Safety and Immunological Effects of Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Patients With Multiple Sclerosis and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(10):1187–1194. doi:10.1001/archneurol.2010.248

【2】Petrou P, Gothelf Y, Argov Z, et al. Safety and Clinical Effects of Mesenchymal Stem Cells Secreting Neurotrophic Factor Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results of Phase 1/2 and 2a Clinical Trials. JAMA Neurol. 2016;73(3):337–344. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4321

【3】Safety and efficacy of bone marrow derived-mesenchymal stem cells transplantation in patients with amyotrophic lateral sclerosis https://doi.org/10.1016/j.reth.2021.07.006

【4】Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

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