導讀：干細胞治療為1型糖尿病管理開辟了新路徑，通過移植胰島β細胞或誘導多能干細胞分化為胰島β樣細胞，直接補充患者體內(nèi)胰島素分泌不足。干細胞的再生特性為恢復胰腺功能、調(diào)控血糖提供了可能，為1型糖尿病治療帶來革命性突破。

1型糖尿病，以前稱為青少年糖尿病或胰島素依賴型糖尿病，是一種胰腺不產(chǎn)生胰島素或產(chǎn)生極少量胰島素的疾病。胰島素是人體用來幫助葡萄糖進入細胞的重要激素。缺乏胰島素會導致糖在血液中積聚，從而引發(fā)并發(fā)癥。遺傳和病毒感染等各種因素都會導致1型糖尿病。

雖然這種疾病在兒童和青少年中更常見，但任何年齡的人都可能患上這種疾病。1型糖尿病無法治愈，治療的目的是控制血糖水平，保持健康的生活方式和營養(yǎng)飲食。

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國內(nèi)1型糖尿病患者實情

全世界約有1/10的成年人患有糖尿病，總數(shù)約5.1億，我國患病人數(shù)超過1.4億。

糖尿病患者中，所有的1型糖尿?。═1DM）患者和約1/3的2型糖尿病患者需要終身注射胰島素。然而，胰島素注射不能根據(jù)血糖動態(tài)變化靈活地調(diào)整注射劑量，部分患者面臨血糖控制差、糖化血紅蛋白（HbA_1c）不達標、并發(fā)癥嚴重，甚至出現(xiàn)低血糖昏迷等致命性的情況。因此，有效控制糖尿病已成為一項迫切的任務(wù)。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療1型糖尿病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和能夠分化成胰島細胞的潛能，為1型糖尿病患者提供新的修復策略。

本文通過分析總結(jié)4項干細胞治療1型糖尿病患者的臨床試驗結(jié)果，從而評估干細胞移植作為1型糖尿病的潛在治療方法的安全性和有效性。

1型糖尿病有望被治愈！多個案例證明干細胞治療1型糖尿病的安全性和有效性

①臨床試驗一：間充質(zhì)干細胞療法改善1型糖尿病患者的β細胞功能

2016年11月，南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院在國際期刊《糖尿病與內(nèi)分泌學》上發(fā)表了一篇關(guān)于《沃頓果凍衍生間充質(zhì)干細胞療法改善1型糖尿病和酮癥酸中毒患者的β細胞功能：一項單中心、單組、開放標簽、2期試驗》的研究成果。^【1】

招募了17名1型糖尿病患者（平均年齡15.8歲 [SD1.5]）。接受華通氏膠衍生的間充質(zhì)干細胞（WJ-MSC）治療后，兩名患者失訪并被排除在分析之外。

有效性評估

1.糖化血紅蛋白（HbA1c）濃度降低

與基線時的HbA1c濃度（平均10.7%[SD1.4]）相比，所有患者的HbA1c濃度在整個隨訪期間持續(xù)降低（3個月時為7.5%[3.4；0.041]，6個月時為6.8%[2.3；0.032]，12個月時為 7.6% [3.3；0.047]，24個月時為7.5%[2.6；0.043]）。

2.胰島素需求減少

15名患者中有8名 (53%) 對WJ-MSC治療有反應(yīng)，即他們將外源性胰島素劑量減少30%以上就可以維持正常血糖 (<5-8mmol/L)，血清FCP濃度增加30%以上，或PCP增加50%以上，持續(xù)至少3個月。

安全性評估

接受WJ-MSC治療后，兩名患者失訪并被排除在分析之外。未記錄與治療相關(guān)的死亡或嚴重不良事件。

②臨床試驗二：干細胞治療1型糖尿病的療效和安全性

2020年10月10日，四川大學華西醫(yī)院在國際期刊《Journal of Diabetes Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細胞治療1型糖尿病的療效和安全性：最新的系統(tǒng)評價和薈萃分析》的研究成果。^【2】

納入5項隨機對照試驗（RCT）和8項非隨機并行對照試驗（NRCCT），共396人進入meta分析。

有效性評估

1.糖化血紅蛋白水平降低

所有RCT均報告了治療后的HbA1c水平。RCT中發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，表明干細胞治療與未進行額外治療相比可以降低HbA1c水平。

2.胰島素劑量減少

與對照組相比，干細胞治療組6個月時的胰島素用量較低，但12個月時的胰島素用量無降低。

5個NRCCT（n=143）報告了治療后的胰島素劑量 。與對照組相比，干細胞治療組的胰島素劑量減少。

3.空腹C肽水平提高

與對照組相比，干細胞治療組的空腹C肽水平顯著升高。

按隨訪不同時間點進行的亞組分析顯示，接受干細胞治療的患者在治療后3、9和12個月的空腹C肽水平均高于未接受額外治療的患者（P均≤0.05）。

安全性評估

2項RCT顯示干細胞治療后未發(fā)生不良事件。1項研究報告了干細胞治療組發(fā)生的不良事件，包括感染、出血、腹痛等。根據(jù)3項RCT報告的感染風險和胃腸道癥狀風險進行Meta分析。如下圖，干細胞治療組與對照組的感染風險和胃腸道癥狀風險差異均無統(tǒng)計學意義。

③臨床試驗三：干細胞移植治療1型糖尿病的安全性和有效性

2022年5月2日，伊朗伊斯蘭共和國德黑蘭醫(yī)科大學糖尿病研究中心在國際期刊《Systematic Reviews》上發(fā)表了一篇關(guān)于《探討造血和間充質(zhì)干細胞移植治療1型糖尿病的安全性和有效性：系統(tǒng)評價和薈萃分析》的研究成果。^【3】

共納入754例受試者（655例病例和99例對照）。受試者年齡范圍為1.5至60歲。

有效性評估

無論是間充質(zhì)干細胞或造血干細胞都可有效改善1型糖尿病的主要指標，如降低胰島素日劑量，并緩解次要指標，如糖化血紅蛋白和C肽。

1.間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植的有效性

在該綜述納入評估的35項研究中，有6項應(yīng)用到間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植。治療了74名糖尿病患者，其中24人在對照組中。這些患者大多數(shù)通過外周靜脈注射MSCs，1例患者使用背側(cè)胰動脈注射，2例患者選擇肝穿刺作為給藥途徑。治療頻次為每間隔3個月注射 2次。

在干細胞移植3個月后開始隨訪?？偣灿?名（10%）患者經(jīng)歷了無胰島素期（從1到24個月），23名（46%）的參與者表現(xiàn)出胰島素的TDD降低。亞組薈萃分析顯示MSC治療T1DM有效。

2.造血干細胞移植（HSC）的有效性

納入的21項研究采用了HSC療法。在這些研究中，491名患者接受了HSC移植，并將其結(jié)果與75名對照參與者進行了比較。

168 (34.2%) 名患者經(jīng)歷了無胰島素治療期（持續(xù)時間從1到80個月），其中332 (67.6%) 名患者僅出現(xiàn)胰島素TDD的減少。亞組薈萃分析顯示HSC治療可能與β細胞功能的改善有關(guān)。

3.間充質(zhì)干細胞和造血干細胞聯(lián)合移植的有效性

在8項符合條件的研究中，114名糖尿病患者接受了HSC和MSC聯(lián)合移植。

比較SMD作為效應(yīng)大小，結(jié)果顯示，HSC和MSC聯(lián)合給藥顯著改善了隨訪第3個月的每日胰島素需求量（SMD：-0.586，95% CI：-1.204/-0.509，I2：0%）、HbA1c（SMD：-0.736，95%CI：-1.107/-0.365，I2 ：0%）、調(diào)整后的HbA1c（SMD：-2.041，95% CI：-2.648/-1.434，I2：38.4%）和c肽（SMD：1.917，95%CI：0.192/3.641，I2：92.5%），且其效應(yīng)在移植后3至12個月呈增長趨勢。

安全性評估

在不良事件的統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞治療的安全性極佳，沒有1例不良事件發(fā)生。然而，造血干細胞治療的不良事件較多，最常見的為胃腸功能紊亂，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，其次為血液淋巴系統(tǒng)紊亂、皮膚功能紊亂、焦慮等，這可能與造血干細胞治療過程中輔劑的使用有關(guān)。

④臨床試驗四：干細胞衍生β細胞在1型糖尿病患者中發(fā)揮血糖控制作用

2023年11月27日，布魯塞爾自由大學和布魯塞爾 Ziekenhuis 大學糖尿病研究中心在國際期刊《Nature Biotechnology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《封裝的干細胞衍生β細胞在1型糖尿病患者中發(fā)揮血糖控制作用》的研究成果。^【4】

該臨床研究納入10名參與者，他們在研究開始時已經(jīng)無法自我產(chǎn)生胰島素，隨后研究人員將干細胞封裝在內(nèi)的皮下植入裝置來取代人工胰島素注射。

有效性評估

1.C肽水平提高

植入后第3個月，10位接受者中有5位表現(xiàn)出MMTT誘導的C肽水平高于LOD（0.05–0.07nmol l^?1）。

在第6個月，10位接受者中有4位仍可檢測到C肽，達到主要療效終點，并且在更長的隨訪期間也是如此。這4位患者中有3位直到第12個月都達到了C肽水平>0.07nmol l^?1的次要終點（0.10–0.23nmol l^?1）

2.具有β細胞功能的受體血糖控制得到改善

對4名誘導β細胞功能的患者進行了12個月期間的血糖控制標志物評估。

3名患者（病例1-3）達到了植入物功能的主要和次要終點，C肽反應(yīng)≥0.1nmoll^?1，其TIR增加、TAR降低，達到了血糖控制的共識目標；TBR保持在低水平（≤4%），沒有嚴重的低血糖事件。血糖控制措施的這種改善從第6個月持續(xù)到第12個月，C 肽水平升高也是如此。它與GMI的改善有關(guān)。在病例4中未觀察到這些血糖控制參數(shù)的改善，未達到植入物功能的次要療效終點。

3.胰島素需求減少

三名參與者減少了需要注射的胰島素量。一名參與者將他的葡萄糖目標范圍時間 (TIR) 從55%提高到85%，并將每天的胰島素用量減少了44%。

安全性評估

記錄了治療引起的不良事件 (TEAE)。沒有一個導致患者退出研究，也沒有一個符合方案中定義的特別關(guān)注的不良事件 (AESI)。最常見的不良事件是手術(shù)疼痛。兩名患者報告了治療引起的嚴重不良事件 (TESAE)，一個歸因于手術(shù)，另一個歸因于方案規(guī)定的免疫抑制。

干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進展

截止2024年8月22日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療1型糖尿病臨床研究項目有54項，已完成的有15項。

國內(nèi)注冊項目包括：

	研究標題	NCT 編號	地位	狀況	干預措施	贊助	學習類型
1	臍帶間充質(zhì)干細胞和單核細胞輸注治療1型糖尿病	NCT01374854	未知狀態(tài)	1 型糖尿病	生物:臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSCs) 輸注 藥品：傳統(tǒng)療法	福州總醫(yī)院	介入
2	干細胞療法治療1型糖尿病	NCT01143168	未知狀態(tài)	1 型糖尿病	生物：自體骨髓單個核細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞	賽洛尼斯生物科技有限公司	介入
3	1型糖尿病的干細胞教育者療法	NCT01350219	未知狀態(tài)	1 型糖尿病	設(shè)備:干細胞教育者	Throne Biotechnologies Inc.	介入
4	通過干細胞教育治療逆轉(zhuǎn)兒童1型糖尿病	NCT01996228	未知狀態(tài)	1 型糖尿病	設(shè)備:干細胞教育者	Throne Biotechnologies Inc.	介入
5	干細胞教育治療糖尿病	NCT03390231	未知狀態(tài)	1 型糖尿病 2 型糖尿病	組合產(chǎn)品:干細胞教育者療法	Throne Biotechnologies Inc.	介入
6	1型糖尿病患者的胰島和間充質(zhì)干細胞同種移植手術(shù)	NCT00646724	未知狀態(tài)	1 型糖尿病	生物：胰島和間充質(zhì)干細胞共移植	福州總醫(yī)院	介入
7	自體造血干細胞移植治療初發(fā)1型糖尿病	NCT00807651	完全的	1 型糖尿病	程序:自體造血干細胞移植 藥品：胰島素治療	上海交通大學醫(yī)學院	介入
8	臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療初發(fā)1 型糖尿病	NCT01219465	未知狀態(tài)	糖尿病 1型糖尿病 間充質(zhì)干細胞 1 更多	生物：臍帶間充質(zhì)干細胞	青島大學	介入
9	自體造血干細胞移植治療新發(fā)1型糖尿病的療效和安全性研究	NCT01341899	完全的	1 型糖尿病	程序：免疫抑制和干細胞移植	南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院	介入
10	人月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞移植治療1 型糖尿病患者	NCT01496339	未知狀態(tài)	1 型糖尿病	生物: MenSCs 移植 藥品:每日注射外源性 indulin	S-Evans 生物科學有限公司	介入
11	單基因免疫缺陷型T1DM兒童和青少年的 UCBSCs 和胰島細胞序貫移植手術(shù)	NCT03835312	招聘	1 型糖尿病 免疫缺陷綜合征	程序：順序移植	復旦大學附屬兒科醫(yī)院	介入
12	用 HUCMSCs 負載膠原支架改善男性糖尿病患者的勃起功能	NCT02579148	已撤回	勃起功能障礙 1 型糖尿病 2 型糖尿病	生物: HUCMSC 注射 生物：膠原支架/HUCMSC注射	朱蕾蕾	介入
13	UCMSCs 與標準療法相結(jié)合治療新診斷的 1 型糖尿病	NCT06407297	招聘	新診斷的 1 型糖尿病患者	藥品:臍帶間充質(zhì)干細胞藥品：安慰劑	上海長征醫(yī)院	介入
14	注射用膠原支架?與HUC-間充質(zhì)干細胞結(jié)合改善糖尿病男性的勃起功能	NCT02745808	未知狀態(tài)	勃起功能障礙 1 型糖尿病 2 型糖尿病	生物: HUC-MSCs 生物：可注射膠原蛋白支架 + HUC-MSCs	中國科學院	介入
15	自體間充質(zhì)干細胞移植治療1型糖尿病發(fā)病患者	NCT01157403	未知狀態(tài)	肝移植的證據(jù)	生物:自體移植	盧德斌	介入
16	異體臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療1型糖尿病合并糖尿病酮癥酸中毒	NCT02763423	未知狀態(tài)	糖尿病酮癥酸中毒	程序：臍帶間充質(zhì)干細胞	南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院	介入
17	從人類脫落牙齒中提取干細胞治療胰島功能明顯降低的糖尿病患者	NCT03912480	未知狀態(tài)	1型糖尿病	生物：來自人類脫落牙齒的干細胞	卡泰（上海）生物科技有限公司	介入

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細胞治療1型糖尿病是具有臨床價值的，能夠極大改善血糖、減少胰島素需求、改善胰島β細胞功能以及提高生活質(zhì)量等。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細胞治療前需要進行詳細的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在1型糖尿病治療中發(fā)揮更大的作用。

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1.DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30372-2

2.Sun, Shi-Yi, Gao, Yun, Liu, Guan-Jian, Li, Yong-Kun, Gao, Wei, Ran, Xing-Wu, Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy for T1DM: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis, Journal of Diabetes Research, 2020, 5740923, 12 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/5740923

3.Madani, S., Amanzadi, M., Aghayan, H.R. et al. Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 11, 82 (2022). https://doi.org/10.1186/s13643-022-01950-3

4.Keymeulen, B., De Groot, K., Jacobs-Tulleneers-Thevissen, D. et al. Encapsulated stem cell–derived β cells exert glucose control in patients with type 1 diabetes. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02055-5

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