概述：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以體液免疫和細胞免疫失衡為特征的多器官、全身性自身免疫性疾病。傳統(tǒng)的糖皮質激素和免疫抑制劑療法的療效和副作用仍存在爭議。最近的研究發(fā)現，間充質干細胞（MSCs）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中存在異常，因此將骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）移植技術應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。

然而，使用系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的骨髓間充質干細胞進行自體移植因其功能障礙而療效不佳，而異體間充質干細胞移植（MSCT）仍面臨供體退化、遺傳不穩(wěn)定和免疫排斥等挑戰(zhàn)。

因此，探索新的干細胞來源對于克服臨床應用中的這些限制至關重要。人羊膜上皮干細胞（hAESCs）來自第八天的囊胚，具有良好的分化潛能、低抗原呈遞能力的免疫耐受性和獨特的免疫特性。因此，人羊膜干細胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他自身免疫性疾病方面大有可為。

什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多個器官和系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制與骨髓造血微環(huán)境缺陷密切相關。研究證實，其主要機制涉及體液免疫和細胞免疫之間的不平衡，其中過度活躍的B淋巴細胞產生過多的自身抗體、免疫復合物和細胞因子。

因此，功能性調節(jié)性T淋巴細胞無法維持自我耐受，導致免疫介導的炎癥和組織損傷。

SLE的常規(guī)臨床治療包括使用糖皮質激素和免疫抑制劑。盡管大多數患者實現了病情控制并改善了預后，但關于其療效和安全性的爭論仍然存在。不可避免地，無法完全避免不良反應，例如感染、骨質疏松、腫瘤發(fā)展和卵巢功能衰竭。此外，一些患者出現藥物不耐受，導致治療效果顯著下降，從而影響生活質量和總體生存率。

最近的研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的間充質干細胞（MSCs）有一些不尋常的特征。從系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨髓中提取的間充質干細胞生長受阻，更易受細胞死亡和衰老的影響，分泌的細胞因子也更少。它們還會抑制T細胞和B細胞的增殖和分化。有人認為間充質干細胞功能失調可能是導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的原因。用間充質干細胞治療狼瘡小鼠后，小鼠的臨床癥狀和存活率都有了一定程度的改善，尤其是在疾病的早期階段。

干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的進展

干細胞具有自我更新能力、多向分化潛能和多種免疫調節(jié)功能。它們表現出強大的修復和再生能力，在分化為免疫細胞的過程中能夠部分或完全修改和重建免疫系統(tǒng)。

SLE的發(fā)病機制與主要涉及造血干細胞 (HSC) 和MSC的骨髓微環(huán)境缺陷有關。通過廣泛的研究，基于干細胞的療法已在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面取得了成功的應用。

截止2024年3月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究項目有38項。

羊膜干細胞移植在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應用前景

2011年，國內學者孫凌云教授進行的一項臨床試驗初步探尋了間充質干細胞療法治療SLE的臨床療效及遠期復發(fā)率，結果表明，所有患者在接受間充質干細胞治療后均有臨床改善，SLE疾病活動度評分和24小時蛋白尿均顯著下降，在后續(xù)的隨訪中，上述指標進一步下降。

2019年，國家科技部將“國家技術發(fā)明獎二等獎”頒給在應用間充質干細胞治療SLE領域有杰出貢獻的以孫凌云教授為首的學術團隊，將干細胞療法拉入大眾視野。

2022年，由國內風濕免疫學科領域眾多專家共同完成的《異體間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》讓間充質干細胞應用于SLE有“識”可依。該共識明確指出：目前全球已經有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質干細胞治療。間充質干細胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質量和預后。

造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

自Marmont等人發(fā)表論文以來，造血干細胞移植 (HSCT) 已廣泛應用于SLE的治療。1997年首次報道成功的自體骨髓干細胞移植（auto-BM-SCT）治療嚴重SLE，顯示出良好的治療效果。

造血干細胞移植通常采用源自骨髓、外周血或臍帶血的干細胞，根據供體類型可分為自體干細胞或同種異體干細胞。造血干細胞移植治療的主要機制涉及預處理化療和HSCT后的免疫重建。造血干細胞通過消除異常免疫，促進正常細胞的再生，并通過胸腺修飾建立新的免疫耐受機制。

然而，研究已經發(fā)現了用于SLE治療的自體HSCT和同種異體HSCT的一些局限性。Auto-HSCT易于采購、安全性高且有效；然而，由于它無法改變疾病的遺傳進展，因此與高復發(fā)率相關。

此外，研究表明，造血干細胞移植療法難以逆轉狼瘡性腎炎引起的腎臟損傷，特別是結構性病理變化。另一方面，異基因造血干細胞移植也面臨挑戰(zhàn)，例如合適供體的有限性、移植物抗宿主?。℅VHD）風險增加、移植相關死亡率（TRM）、成本升高、復發(fā)率與自體造血干細胞移植相當治療和繼發(fā)性自身免疫性疾病的潛在發(fā)展（與治療目標相反）限制了其在大多數患者中的接受度并限制了其臨床應用。

間充質干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

近年來，MSCs被嘗試用于治療難治性和嚴重的SLE，主要來自骨髓、臍帶、脂肪、牙齦等。骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）移植是最常見的。

間充質干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要機制是：間充質干細胞可以通過細胞間接觸或分泌細胞因子發(fā)揮免疫調節(jié)作用，并能返回腎、肺等組織發(fā)揮作用，抑制T細胞的增殖包括Th17和Tfh細胞，參與Th1/Th2平衡的調節(jié)，促進Treg細胞的生成。它還可以抑制B細胞和巨噬細胞的功能，從而起到免疫調節(jié)和組織修復的作用。

隨后，大量研究報道，同種異體移植人BM-MSC可以有效控制疾病并改善難治性SLE患者的預后。

然而，隨著研究的進展，有學者發(fā)現，盡管BM-MSCs廣泛存在于造血微環(huán)境中，在血細胞生成和免疫調節(jié)中發(fā)揮著至關重要的作用，但它們在SLE患者中表現出功能障礙，細胞因子分泌減少，免疫調節(jié)能力下降，增殖和分化能力、細胞結構異常以及細胞內氧化應激顯著增加。因此，探索新的干細胞來源對于克服臨床應用限制勢在必行。

人羊膜上皮干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

羊膜也稱為胎膜，位于胎盤的最內層，構成胚胎羊水腔的內壁。它是一種半透明且有彈性的膜，沒有神經、血管或淋巴管。羊膜為胚胎的生長和發(fā)育提供了最佳的環(huán)境。其厚度范圍為0.02至0.5毫米，在解剖學上可分為五個不同的層：上皮、基底層、致密層、成纖維細胞層和海綿層。上皮層由單片羊膜上皮細胞 (AEC) 組成，其特征是 AEC 表面高度皺紋?？偣泊蠹s有2億個AEC，它們共同覆蓋了高達2m2的廣闊表面積。

早在1981年，Akle等人12月12日報道，人羊膜上皮干細胞（hAESC）不表達人白細胞的A、B、C、DR抗原和β2-微球蛋白。因此，羊膜的免疫原性非常低，免疫排斥的風險也極低。這種特殊的免疫相容性，加上其豐富的可用性（在分娩過程中獲得），使羊膜成為一種易于獲取的天然聚合物生物材料。自上世紀初以來，人們認識到羊膜是治療皮膚損傷（如燒傷、潰瘍、疤痕和手術傷口愈合）的極佳手術輔助手段。

研究結果表明，hAESC具有胚胎干細胞樣特性，并表現出強大的分化成三種真皮組織的潛力。它們表現出優(yōu)異的免疫耐受性，無需人類白細胞抗原（HLA）匹配或基因型相容性，同時還分泌多種具有強效抗炎能力的抗炎因子。此外，由于hAESCs缺乏端粒酶活性，因此不會發(fā)生不受控制的增殖或構成癌變的風險，從而確保了移植的安全性。

值得注意的是，2006年德克薩斯大學西南醫(yī)學中心進行的開創(chuàng)性研究展示了hAESC在角膜損傷治療中的治療潛力，揭示了它們修復受損角膜和促進視力恢復的能力。

隨后，研究人員成功將hAESC移植技術應用于多種自身免疫性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、自身免疫性卵巢疾病、實驗性自身免疫性甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、帕金森病、慢性肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、特發(fā)性肺纖維化、阿爾茨海默病、卵巢早衰等。人羊膜上皮細胞(hAEC)在不同自身免疫性疾病(AD)中的免疫調節(jié)功能如表1所示。

疾病	移植方法	物種	結果	修復機制	參考
多發(fā)性硬化癥	靜脈注射（2×106hAEC）	老鼠	減少單核細胞/巨噬細胞浸潤和脫髓鞘	通過分泌TGF-β和 PGE2介導免疫抑制；促進Th2細胞因子轉變	22
自身免疫性卵巢疾病	靜脈注射（2×106hAEC）	老鼠	恢復卵巢功能；上調 Treg 細胞；減少炎癥反應	通過旁分泌因子（TGF-β和MIF）調節(jié)巨噬細胞功能	23
實驗性自身免疫性甲狀腺炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡	靜脈注射（1.5×106hAEC）；靜脈注射（1.5×106hAEC）	老鼠	防止淋巴細胞浸潤甲狀腺；改善甲狀腺濾泡的損傷；減少免疫球蛋白譜	通過下調Th17/Treg細胞比例調節(jié)免疫細胞平衡；上調B10細胞的比例	24
帕金森病	中腦被蓋注射	老鼠	提高DA的生存能力；保護 TH 陽性神經元的形態(tài)完整性免受毒性損傷	hAEC-CM（神經營養(yǎng)因子，例如 BDNF和NT-3）	25
慢性肝纖維化	靜脈注射	老鼠	減少膠原蛋白合成和巨噬細胞浸潤；誘導巨噬細胞走向 M2表型	hAEC-CM（抗纖維化、抗炎）	26
非酒精性脂肪性肝炎	腹腔注射	老鼠	減少肝臟炎癥；抑制肝纖維化	hAEC-CM（抗炎；抗纖維化）	27
特發(fā)性肺纖維化	靜脈注射；鼻內滴注	老鼠	減少肺部炎癥和纖維化；改善組織與空腔的比率	hAEC-外泌體（抗炎；抗纖維化）	28
阿爾茨海默氏病	腦室內注射（1.2×105個細胞）	老鼠	提高空間記憶；增加乙酰膽堿濃度和海馬膽堿能神經突數量	表達干細胞特異性標記物OCT-4和 Nanog	29
卵巢早衰	靜脈注射（2×106 個細胞）	老鼠	促進卵泡發(fā)生；修復卵巢功能	分化為表達卵泡刺激素受體（FSHR）的顆粒細胞	30

造血干細胞移植、間充質干細胞移植和人羊膜干細胞移植之間的比較

回顧總結造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的經驗：療效肯定，但不良反應發(fā)生率較高，費用高，復發(fā)率高。因此，其臨床應用受到很大限制。然而，自2007年起，孫教授團隊首次成功開展同種異體骨髓間充質干細胞移植（BM-MSCT）治療難治性SLE。在SLE患者的臨床研究中，長期隨訪有效率達60%，且未見明顯不良反應。

目前尚無臨床研究，僅在SLE小鼠中進行了一些試驗。這些結果證明了hAEC對SLE小鼠模型中炎癥抑制和損傷恢復的免疫調節(jié)作用。

造血干細胞移植、間充質干細胞移植(MSCT)和人羊膜干細胞移植之間的比較如表2所示。

	造血干細胞移植	間充質干細胞移植	人羊膜干細胞移植
治療效果	部分SLE患者獲得緩解，但復發(fā)率接近35%	超過50%的SLE患者在MSCT 后表現出完全和部分臨床緩解。MSCT可緩解包括狼瘡性腎炎在內的多器官功能障礙	沒有臨床研究，只有少數針對SLE小鼠的試驗。這些結果證明了hAEC在SLE小鼠模型中對炎癥抑制和損傷恢復的免疫調節(jié)作用
治療機制	HSC本身似乎沒有直接的治療作用；這取決于其他幾個機制：（1）HSCT期間的大劑量免疫抑制將消除自身反應性淋巴細胞，并且HSCT后自我耐受免疫系統(tǒng)的發(fā)育和重組將是有效的。(2)調節(jié)性T細胞數量水平發(fā)生變化，致病性T細胞針對自身抗原的反應受到抑制	同種異體MSCT的治療效果主要依賴于多種免疫調節(jié)細胞的全身免疫調節(jié)作用，包括T細胞、B細胞、漿細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等。間充質干細胞還分泌多種介導免疫反應的抗炎細胞因子。此外，間充質干細胞可能是腎、肺、肝和脾組織的所在地，并可能有助于調節(jié)局部炎癥	在SLE小鼠中，hAEC 顯著降低了Th17細胞的比例，并提高了 Treg細胞的比例；抑制自身抗體；逆轉高丙種球蛋白血癥的發(fā)展；促炎Th17細胞因子IL-17A和Th1細胞因子IFN-γ的產生下調
不良事件	感染（CMV或細菌/真菌）繼發(fā)AD、過敏、肝酶升高、骨痛、心力衰竭等	只有少數患者有輕微的副作用，如頭暈和溫熱的感覺	尚無臨床研究，僅在 SLE小鼠中進行了少量試驗
成本	復雜的細胞調理和大劑量的免疫抑制藥物費用較高	MSCs與HSCs一樣具有較強的組織修復功能和多向分化潛能，并且表現出較低的免疫原性和免疫抑制能力。在患者接受度方面具有優(yōu)勢，且成本遠低于HSC	hAESCs可以從廢棄的胎兒組織中獲得豐富的資源，采集程序方便、安全，細胞數量大，免疫原性低，移植到人體后免疫反應的風險可以忽略不計。因此，成本遠低于HSC和MSC

AD，自身免疫性疾??；HSC，造血干細胞；造血干細胞移植、造血干細胞移植；MSC、間充質干細胞；MSCT、間充質干細胞移植；hAESC，人羊膜上皮干細胞；hAESCT、hAESCs移植；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

結論

基于上述研究背景，作者提出人羊膜干細胞移植是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種可行且有前景的方法。由于人羊膜干細胞可以從廢棄的胎兒組織中獲得，采集程序方便、安全，細胞數量大，免疫原性低，移植到人體后免疫反應的風險可以忽略不計；人羊膜干細胞成為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的干細胞移植療法的一個有前途的優(yōu)質來源。

主要參考資料：Xu L, Dai Q, Zhang Y, Lin N, Ji L, Song X. Prospects for the Application of Transplantation With Human Amniotic Membrane Epithelial Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Cell Transplantation. 2024;33. doi:10.1177/09636897241236586

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