近日，國際期刊雜志《Cureus》發(fā)表了一篇《干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥：2023年已發(fā)表研究綜述》，這篇全面的文獻綜述強調了干細胞移植（SCT）作為多發(fā)性硬化癥（MS）治療干預的潛力。通過合并來自各種來源的證據(jù)，包括隨機對照試驗 (RCT)、觀察性研究、回顧性研究和比較研究，本綜述提供了對干細胞移植在MS管理的不同背景下的有效性、安全性和可行性的全面了解。

2023年干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥已發(fā)表的研究綜述

該綜述表明：干細胞移植在減輕疾病活動和進展方面顯示出前景，特別是在復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 (RRMS) 方面。與接受疾病修飾療法 (DMT) 治療的患者相比，接受造血干細胞移植 (HSCT) 治療的患者的進展率和復發(fā)率較低，炎癥活動受到抑制，并且MRI上T2病變的減少幅度更大。總之，干細胞移植有望成為多發(fā)性硬化癥的一種新治療選擇。

多發(fā)性硬化癥概述

多發(fā)性硬化癥（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）最常見的疾病之一。如今，全世界有超過280萬人患有多發(fā)性硬化癥。

MS是一種炎癥性脫髓鞘疾病。這意味著它是由髓磷脂受損引起的，髓磷脂是一種使神經(jīng)絕緣的脂肪物質，其作用很像電線的外皮。髓磷脂允許神經(jīng)快速傳遞其沖動。正是這些沖動傳導的速度和效率使得無需有意識的努力就能進行平穩(wěn)、快速和協(xié)調的運動。

在多發(fā)性硬化癥中，髓磷脂的喪失（脫髓鞘）伴隨著神經(jīng)向大腦傳導電脈沖的能力受到破壞。這會產(chǎn)生多發(fā)性硬化癥的各種癥狀。髓磷脂丟失的部位（斑塊或病變）表現(xiàn)為硬化（疤痕）區(qū)域：在多發(fā)性硬化癥中，這些疤痕出現(xiàn)在不同時間、大腦和脊髓的不同區(qū)域。多發(fā)性硬化癥一詞的意思是“許多疤痕”。

根據(jù)病程，多發(fā)性硬化癥有四種主要類型：臨床孤立綜合征 (CIS)、復發(fā)緩解型MS (RRMS)、原發(fā)進展型MS (PPMS) 和繼發(fā)進展型MS (SPMS)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分都可能受累，導致廣泛的癥狀，從認知、運動、步態(tài)、感覺和視覺到膀胱和腸道功能障礙。

多發(fā)性硬化癥的癥狀多種多樣，包括視力模糊、四肢無力、刺痛感、不穩(wěn)定和疲勞。對于某些人來說，多發(fā)性硬化癥的特點是復發(fā)和緩解期，而對于另一些人來說，多發(fā)性硬化癥則呈進展模式。對于每個患有多發(fā)性硬化癥的人來說，這都會讓生活變得不可預測。

多發(fā)性硬化癥概覽

• 多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進行性疾病，目前尚無治愈方法。
• 患有多發(fā)性硬化癥的女性多于男性——女性的多發(fā)性硬化癥發(fā)病率是男性的兩到三倍。
• 多發(fā)性硬化是年輕人中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
• 盡管遺傳易感性在多發(fā)性硬化癥的發(fā)生過程中發(fā)揮了一定作用，但多發(fā)性硬化癥并不直接遺傳。
• 多發(fā)性硬化不具有傳染性或傳染性。
• 多發(fā)性硬化的診斷年齡通常在20至40歲之間，盡管發(fā)病可能更早。
• 癥狀有很多種，其中疲勞是最常見的癥狀之一。
• 多發(fā)性硬化癥在距離赤道較遠的國家更常見。
• 目前還沒有藥物可以治愈多發(fā)性硬化癥，但有一些治療方法可以改變病程。
• 多發(fā)性硬化癥的許多癥狀都可以得到成功控制和治療。

干細胞移植（SCT）概述

干細胞移植是一種患者接受健康干細胞來替代受損干細胞的手術。健康的干細胞可以取自骨髓、外周血或臍帶血。該過程產(chǎn)生了一個新的免疫系統(tǒng)，該系統(tǒng)看起來具有耐受性，并且不再攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。它使用化療去除有害的免疫細胞，然后使用新的干細胞重建免疫系統(tǒng)。干細胞移植分為三種類型：

自體：自體干細胞移植使用患者自身的干細胞。自體干細胞移植的優(yōu)點是患者可以恢復自己的細胞。因此，移植的細胞不存在被患者身體排斥的風險，也不存在來自移植物的免疫細胞攻擊患者體內健康細胞（稱為移植物抗宿主病（GVHD））的風險。

同種異體：同種異體干細胞移植涉及使用來自與患者相關或無關的捐贈者的干細胞。找到匹配的供體是同種異體干細胞移植成功的關鍵。捐獻者登記處用于通過組織分型找到適當?shù)钠ヅ洌M織分型使用白細胞和組織上發(fā)現(xiàn)的稱為人類白細胞抗原 (HLA) 的蛋白質。一個優(yōu)點是，如果需要，捐贈者通常會被要求捐贈更多的干細胞甚至白細胞。

方法

由于干細胞治療多發(fā)性硬化癥方面的重要性日益增強，因此對干細胞移植在多發(fā)性硬化癥治療中的作用進行全面的文獻綜述至關重要。通過分析現(xiàn)有文獻，研究人員和醫(yī)療保健專業(yè)人員可以深入了解干細胞移植在減輕多發(fā)性硬化癥癥狀和阻止疾病進展方面的安全性、有效性和長期益處。

研究人員于2023年7月在PubMed數(shù)據(jù)庫進行了廣泛檢索。這27項包括評估造血干細胞移植 (HSCT) 治療多發(fā)性硬化癥療效的觀察性和回顧性研究，發(fā)表時間為2002年至2023年，入組患者時間為1991年至2021年，涉及總共2,002名受試者（圖1）。搜索策略中使用了以下術語：多發(fā)性硬化癥、MS、干細胞移植和HSCT。

在PubMed篩選后確定的3636篇文章中，只有147篇文章被評估為合格，其中106篇不合格，6篇為非英語文章。因此，只有37篇文章被納入綜述。

后續(xù)章節(jié)將詳細介紹每種研究類型和MS類型的干細胞移植的有效性、干細胞移植的安全性和可行性以及未來的考慮因素。

干細胞移植在多發(fā)性硬化癥中的安全性和可行性

一項前瞻性1期臨床試驗 (STEMS) 旨在評估進行性多發(fā)性硬化癥 (PMS) 患者鞘內注射人胎兒神經(jīng)祖細胞 (hfNPC) 的安全性、可行性和耐受性。它提供了有關hfNPC移植安全性的寶貴信息，并且表明神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)生理學結果有顯著改善。然而，它顯示了一些關于大腦體積變化和灰質萎縮率的有趣發(fā)現(xiàn)，這可能需要在更大的隊列中進行進一步研究。

一項開放標簽前瞻性I/IIa期臨床試驗旨在評估使用自體骨髓源性間充質基質細胞 (BM-MSC) 隨后使用間充質基質細胞條件培養(yǎng)基 (MSC-CM) 進行治療的安全性、可行性和有效性多發(fā)性硬化癥（MS）患者的治療。該研究還調查了MSC-CM含量與治療結果之間的相關性。患者對治療方案的耐受性良好，沒有報告危及生命的不良事件。除了MRI上的病灶體積顯著增加之外，大多數(shù)測試總體呈改善趨勢。該治療方案安全可行，具有潛在療效。

Burman等人于2014年10月發(fā)表的一項研究。瑞典的自體造血干細胞移植治療侵襲性多發(fā)性硬化癥的經(jīng)驗表明，87%的患者實現(xiàn)了五年無復發(fā)生存。最常見的長期副作用是帶狀皰疹再激活（15%）和甲狀腺疾?。?.4%）。

一項對2015年1月至2018年1月在挪威接受HSCT的所有MS患者 (n=30) 進行的回顧性單中心觀察研究顯示，83%的患者達到NEDA-3狀態(tài)，并且在HSCT后沒有任何患者需要任何疾病緩解治療。然而，43%的女性患者普遍出現(xiàn)閉經(jīng)等長期不良事件。

一項I期研究的兩年隨訪旨在確定進展性多發(fā)性硬化癥患者反復鞘內 (IT) 施用自體間充質干細胞衍生的神經(jīng)祖細胞 (MSC-NP) 的長期安全性和有效性。與重復IT-MSC-NP治療相關的短期不良事件。然而，部分患者的殘疾逆轉程度并未持續(xù)。

伯特等人于2019年發(fā)表，旨在比較非清髓性HSCT與疾病修飾治療 (DMT) 對疾病進展的影響。該隨機對照試驗顯示，與DMT相比，HSCT的疾病進展時間更長。

2021年，對210名患者（其中58%為復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 (RRMS)）進行aHSCT后的長期結果分析表明，造血干細胞移植可以防止大多數(shù)患者的殘疾惡化，并導致RRMS患者的殘疾狀況持久改善。

為了在大型多中心隊列中評估造血干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥的患者的長期結果，

Muraro等人從13個國家的25個中心獲取數(shù)據(jù)。在這項針對接受aHSCT治療的多發(fā)性硬化癥患者的觀察性研究中，幾乎一半的患者在移植后五年內未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)進展。年齡較小、多發(fā)性硬化癥復發(fā)、既往免疫治療次數(shù)較少以及基線EDSS評分較低是與更好結果相關的因素。結果支持進一步開展aHSCT治療MS隨機臨床試驗的基本原理。

Petrou等人于2023年發(fā)表的一項RCT。提供了短期臨床療效的明確信號，以及通過在進行性多發(fā)性硬化癥患者中施用自體MSC誘導的神經(jīng)保護的可能跡象。研究結果表明鞘內給藥優(yōu)于靜脈內給藥，并表明重復注射細胞可能會增強有益效果。

討論

該研究的文獻檢索過程和選擇標準納入了37篇相關文章，包括隨機對照試驗以及觀察性、回顧性和比較性研究。這些研究評估了干細胞移植在不同階段多發(fā)性硬化癥的臨床研究進展，主要是RRMS和SPMS。結果強調了干細胞移植作為多發(fā)性硬化癥治療方法的潛在益處和局限性。

干細胞移植在多發(fā)性硬化癥中的有效性

研究結果表明，干細胞移植已證明可以有效減少多發(fā)性硬化癥患者的疾病活動和進展。證據(jù)主要來自隨機對照試驗、觀察性、回顧性和比較研究。討論了兩項隨機對照試驗 (RCT)，即ASTIMS試驗和MIST試驗。盡管存在方法學限制，兩項試驗都表明干細胞移植可以顯著減少MRI上新T2病變的出現(xiàn)并抑制炎癥活動。然而，不同研究之間殘疾評分的改善情況各不相同。

觀察性和回顧性研究

研究結果的很大一部分來自觀察性和回顧性研究。這些研究報告了各種MS亞型的結果，例如RRMS和SPMS。它們提供了干細胞移植具有阻止疾病進展、降低復發(fā)率和改善殘疾評分潛力的證據(jù)。研究顯示出良好的結果，包括年復發(fā)率 (ARR) 降低、擴展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS) 評分提高以及高比例的患者實現(xiàn)無疾病活動證據(jù) (NEDA)。

安全性和可行性

討論還討論了干細胞移植在治療多發(fā)性硬化癥中的安全性和可行性。幾項研究評估了不同干細胞移植方法的安全性，包括神經(jīng)祖細胞和自體骨髓間充質基質細胞 (BM-MSC) 的鞘內給藥。雖然一些研究報告了積極的安全結果，但其他研究強調了潛在的不良事件，例如帶狀皰疹重新激活和甲狀腺疾病。還提到了長期影響，特別是對女性患者的影響。

注意事項和限制

研究結果強調了干細胞移植作為治療多發(fā)性硬化癥選擇的潛力，特別是在減少疾病活動和進展方面。然而，有幾個限制需要考慮。許多研究的樣本量較小，可能會影響結果的普遍性。研究設計、SCT方案和患者群體的差異使直接比較變得更加復雜。此外，討論還指出，由于FDA的批準以及入組時的安全問題，某些SCT試驗排除了特定的疾病緩解療法 (DMT)。

臨床意義和未來方向

總體而言，研究結果表明，干細胞移植可能對特定的MS患者亞群（尤其是患有RRMS的患者）有希望，但其對于進展型疾病的有效性尚不清楚。討論強調需要進一步研究，包括更大規(guī)模和對照良好的試驗，以更好地了解與干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥相關的長期效果、潛在益處和風險。它強調在評估干細胞移植作為治療選擇的適用性時考慮患者特征、疾病階段和個體反應的重要性。

需要更多的隨機對照試驗和更大的樣本量來更精確地處理疾病的每種表型，并包括更多FDA批準的DMT。研究旨在明確HSCT的不良反應，以便與DMT的不良反應進行比較，以便有更清晰的認識，能夠更準確地確定最佳治療方案，并嘗試改進治療，以盡量減少不良副作用。

結論

這篇綜述強調了干細胞移植作為多發(fā)性硬化癥 (MS) 治療方法的潛力。證據(jù)來自一系列研究，包括隨機對照試驗、觀察性、回顧性和比較研究。干細胞移植在減少疾病活動和進展方面顯示出希望，特別是在RRMS中。雖然隨機對照試驗表明SCT可以減少新的病變和炎癥，但對殘疾評分的影響各不相同。

觀察性和回顧性研究支持干細胞移植的潛力，顯示復發(fā)率減少、殘疾評分改善以及大量患者達到NEDA。然而，關于安全性和可行性的討論是微妙的。對替代干細胞移植方法的研究，例如神經(jīng)祖細胞和自體BM-MSC的鞘內給藥，提供了對安全性的見解，但也注意到了潛在的不良事件。

目前，雖然諸多臨床結果表明，干細胞移植有望治療多發(fā)性硬化癥，但仍需要進一步研究來了解其益處、風險和長期影響。這些發(fā)現(xiàn)為完善多發(fā)性硬化癥治療策略和塑造多發(fā)性硬化癥管理的未來奠定了基礎。

參考資料：Msheik A, Assi F, Hamed F, et al. (October 30, 2023) Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis: A 2023 Review of Published Studies. Cureus 15(10): e47972. doi:10.7759/cureus.47972

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