抑郁癥是一種常見的情感障礙，其特征是持續(xù)情緒低落、對通常令人愉快的活動的興趣或樂趣減少、睡眠模式紊亂和有自殺意念。傳統(tǒng)治療方法通常效果不理想，并伴有多種不良反應(yīng)。然而，新興文獻強調(diào)了干細胞 (SC) 移植作為治療抑郁癥的一種有前途的途徑的潛力，因為它具有良好的抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)特性。

干細胞在治療重度抑郁癥中的臨床潛力和機制：綜合綜述

近日，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院科研中心在期刊雜志《Frontiers in Pharmacology》發(fā)表了一篇“干細胞在重度抑郁癥中的治療潛力和機制：綜合綜述”的文章。

本綜述總結(jié)了干細胞移植在抑郁癥中的治療效果和潛在機制，為未來在臨床干細胞治療抑郁癥中提供了一個概念框架。

什么是抑郁癥？

抑郁癥是全球范圍內(nèi)普遍存在的情感障礙，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有3.22億人患有抑郁癥，占全球人口的4.4%，位列全球第三大疾病，預(yù)計到2030年將成為第二大疾病，帶來沉重的社會經(jīng)濟負擔(dān)。抑郁癥具有復(fù)發(fā)率高、自殺率高、患者社會功能障礙嚴重等特點，嚴重者甚至出現(xiàn)幻覺、暴力行為和自殺傾向，對自身和他人均構(gòu)成嚴重威脅。此外，抑郁癥常與糖尿病、高血壓、癌癥等嚴重慢性疾病并存，加重癥狀、妨礙治療。

目前，抑郁癥的主要治療方法包括心理咨詢和藥物治療。雖然心理治療被廣泛應(yīng)用，但它存在各種缺點，例如缺乏標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議、長期隨訪有限以及樣本量限制，因此有必要開發(fā)新的抗抑郁治療方法。

干細胞 (SC) 移植是一種尖端治療方法，在血液病、神經(jīng)退行性疾病和某些癌癥等各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都大有可為。值得注意的是，人們越來越多地研究它在治療抑郁癥方面的潛力。SC移植作為一種新興的治療方法，可以促進神經(jīng)元生長，修復(fù)受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡，從而改善情緒和心理健康。

本文旨在探討干細胞移植與抑郁癥的關(guān)系，分析抑郁癥發(fā)生的機制，闡明干細胞移植干預(yù)抑郁癥的效果和機制，為干細胞移植在抑郁癥治療中的應(yīng)用提供理論框架。

抑郁癥的病理生理

抑郁癥是一種以情緒低落為特征的臨床綜合征，其病因復(fù)雜，尚不完全清楚。研究者提出了抑郁癥發(fā)病的各種機制，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能障礙假說、單胺假說、炎癥假說、遺傳和表觀遺傳異常假說、結(jié)構(gòu)和功能性腦重塑假說、社會心理假說。

抑郁癥的病理生理學(xué)是一個復(fù)雜的領(lǐng)域，涉及多種因素和機制。以下是一些關(guān)鍵點：

1. 神經(jīng)遞質(zhì)假說：抑郁癥的傳統(tǒng)理論之一是單胺假說，它認為五羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏是抑郁癥的根本原因。這些神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)情緒、食欲、性欲、注意力等方面起著重要作用。
2. 遺傳和環(huán)境因素：抑郁癥的發(fā)病機制與環(huán)境和遺傳因素密切相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥患者的親屬患抑郁癥的概率約為普通人群的10-30倍，血緣關(guān)系越近，患病概率越高。抑郁癥患者的大腦結(jié)構(gòu)經(jīng)常發(fā)生改變，表現(xiàn)為前額葉皮質(zhì)、海馬體和杏仁核等區(qū)域的神經(jīng)膠質(zhì)密度降低。此外，環(huán)境和個人情況的變化等應(yīng)激事件也是抑郁癥發(fā)病的重要誘因。
3. 神經(jīng)炎癥假說：研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥與慢性炎癥有關(guān)，患者體內(nèi)存在免疫激活，這為抑郁癥與慢性炎癥之間的聯(lián)系提供了證據(jù)。促炎細胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α在抑郁癥中可能發(fā)揮作用，它們可能通過影響HPA軸參與抑郁癥的治療。
4. 神經(jīng)發(fā)生假說：抑郁癥的神經(jīng)發(fā)生假說模型認為，環(huán)境壓力和遺傳因素通過影響神經(jīng)發(fā)生（即新的神經(jīng)元的產(chǎn)生）來引發(fā)抑郁癥。
5. 大腦結(jié)構(gòu)和功能改變：抑郁癥患者的大腦結(jié)構(gòu)學(xué)改變可能包括額葉邊緣系統(tǒng)萎縮、額葉眶區(qū)細胞萎縮及海馬體輕微結(jié)構(gòu)性改變，這些改變可能影響額葉區(qū)功能障礙。
6. HPA軸功能失調(diào)：下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能失調(diào)是抑郁癥的重要病理生理機制，其中糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和雌激素參與了HPA軸的功能。
7. 血管病變：血管損傷可能通過破壞情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是前額葉-紋狀體通路，對抑郁癥有貢獻。
8. 季節(jié)性情感障礙：季節(jié)性情感障礙是一種特殊形式的抑郁癥，通常在秋冬季節(jié)出現(xiàn)，在春夏季節(jié)消失，研究表明它可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT水平的變化有關(guān)。

這些因素和機制的相互作用構(gòu)成了抑郁癥復(fù)雜的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，并且是當(dāng)前抑郁癥研究和治療的重要方向。

干細胞治療抑郁癥的潛在作用和機制

近年來，干細胞已成功用于治療阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究證實，干細胞移植治療神經(jīng)退行性疾病后，NTF釋放顯著增加。這強調(diào)了干細胞在一定程度上改善和修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的能力，為探索干細胞療法治療抑郁癥奠定了基礎(chǔ)。

多項研究表明，SC不僅能分化為神經(jīng)元來調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞功能障礙，還能釋放NTF，通過旁分泌機制增強神經(jīng)傳遞功能并改善神經(jīng)損傷。此外，SC移植還能促使大量抗炎因子的釋放，抑制氧化應(yīng)激并改善腦內(nèi)炎癥微環(huán)境（表1）。

干細胞激活背縫核 (DRN) 內(nèi)的5-HT神經(jīng)元以緩解抑郁樣行為

在感染、應(yīng)激、代謝紊亂等多種病理因素影響下，小膠質(zhì)細胞過度激活可使色氨酸分解代謝的限速酶吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）活性升高，導(dǎo)致5-HT合成的前體色氨酸濃度降低，從而降低神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平。

近來研究表明，將間充質(zhì)干細胞（MSC）注射至孤束核，通過BDNF-TrkB信號通路，誘導(dǎo)DRN內(nèi)5-HT的釋放和激活，發(fā)揮抗焦慮、抗抑郁的作用）。此外，MSC分泌的外泌體已被發(fā)現(xiàn)能增強腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽的表達以及5-HT和DA的合成和分泌。這種神經(jīng)遞質(zhì)水平的增強可提高大腦興奮性并緩解抑郁癥狀。

干細胞通過抑制神經(jīng)炎癥改善抑郁樣行為

干細胞通過抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激改善抑郁行為：有證據(jù)表明，抑郁癥患者大腦的抗氧化能力低于健康對照組，氧化損傷高于健康對照組。線粒體功能障礙通常與抑郁癥和其他神經(jīng)精神疾病有關(guān)，是氧化損傷的重要來源。此外，抑郁癥患者大腦中普遍存在的神經(jīng)炎癥對ROS的產(chǎn)生有顯著影響。

MSCs已被證明可以減輕許多疾病中的炎癥和氧化應(yīng)激，包括結(jié)腸炎、胰腺炎、關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、中風(fēng)、心肌梗死和高氧性肺損傷。硫化氫 (H2S) 以其強大的抗炎和抗氧化特性而聞名，抑郁癥患者的血漿水平降低，并與抑郁癥的嚴重程度直接相關(guān)。MSCs具有產(chǎn)生H2S的能力，這對于維持MSCs功能以及在炎癥和氧化條件下提高其存活率和增殖至關(guān)重要。

多項研究表明，MSCs可增加抗炎因子的表達，增強抗氧化防御，并改善抑郁癥的行為表現(xiàn)。

干細胞通過調(diào)節(jié)促炎因子改善抑郁癥狀：細胞因子，包括白細胞介素、腫瘤壞死因子和干擾素，是抑郁癥相關(guān)炎癥的重要調(diào)節(jié)因子。先前的研究表明，SC的植入及其分泌特性有助于產(chǎn)生和下調(diào)大量抗炎因子，發(fā)揮類似于抗抑郁藥的抗炎和神經(jīng)保護作用。

干細胞通過將小膠質(zhì)細胞表型從M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型來改善抑郁樣行為：小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細胞，在維持腦穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。小膠質(zhì)細胞的過度激活與抑郁癥的發(fā)病機制有關(guān)，激活的小膠質(zhì)細胞通常分為M1型和M2型。

M1小膠質(zhì)細胞通過表達促炎細胞因子，可誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)毒性。相反，M2小膠質(zhì)細胞被認為是神經(jīng)保護表型，它會釋放各種介質(zhì)（Ym1、Arg1、IL-10、IL-4和TGF-β）來抵消炎癥引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。越來越多的證據(jù)表明，M1型極化小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在抑郁癥的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。 

干細胞通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞重塑免疫微環(huán)境：研究表明，抑郁癥患者外周循環(huán)系統(tǒng)中天然免疫細胞（中性粒細胞和單核細胞）和適應(yīng)性免疫細胞（Th1、Th17和漿細胞）數(shù)量增加。MSC表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)功能，能夠增強或抑制免疫細胞增殖和反應(yīng)，從而影響免疫重建。

SC的免疫抑制機制主要通過分泌IDO、TGF-β、NO等因子來調(diào)節(jié)多種免疫細胞。MSCs被發(fā)現(xiàn)能維持巨噬細胞和樹突狀細胞處于未成熟或抗炎狀態(tài)，從而阻止效應(yīng)T細胞的激活并促進Tregs的產(chǎn)生。

干細胞促進NTF表達神經(jīng)發(fā)生

NTF在神經(jīng)可塑性中起著關(guān)鍵作用，NTF水平降低以及神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。動物研究和有限的臨床研究表明，MSC通過釋放NTF發(fā)揮旁分泌作用來改善抑郁癥狀。

此外，靜脈注射的MSC被證實能分泌BDNF，激活肺部迷走神經(jīng)感覺纖維，并通過肺迷走神經(jīng)-孤立神經(jīng)-背縫通路向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信號，從而改善小鼠的抑郁和焦慮樣行為。

人胚胎干細胞（ESC）和人誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）具有分化為人體所有體細胞類型的能力，前神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)ESC和iPSC生成神經(jīng)元細胞，為人類神經(jīng)分化和神經(jīng)精神疾病的大規(guī)模研究提供了便利。引導(dǎo)干細胞分化為神經(jīng)元并植入腦內(nèi)已被證實可促進神經(jīng)元的再生和連接，有助于改善抑郁癥患者的情緒狀態(tài)。

這證實了人類多能干細胞來源的神經(jīng)元亞型具備在成人腦內(nèi)進行特定回路修復(fù)和功能恢復(fù)的能力。

2016年-2024年干細胞治療抑郁癥的臨床案例

根據(jù)搜索結(jié)果，以下是一些干細胞治療抑郁癥的臨床案例：

2016年《實驗生物學(xué)與醫(yī)學(xué)通報》上的研究：通過對16位復(fù)發(fā)難治性抑郁癥患者進行臍帶血干細胞治療后取得了令人鼓舞的成績：在治療一個半月內(nèi)，患者抑郁程度下降，且Beck評分結(jié)果在中度抑郁范圍的最低水平。這表明，臍帶血干細胞對抑郁狀態(tài)下的認知功能障礙有改善作用，有助于克服治療抵抗，且無不良反應(yīng)。

2015年俄羅斯醫(yī)學(xué)科學(xué)院心理健康研究中心的研究：對25~60歲女性難治性抑郁癥患者進行干細胞治療研究。最后發(fā)現(xiàn)，患者的抑郁癥得到了逆轉(zhuǎn)和緩解，部分患者變得樂觀，面部表情變得更加生動。

2019年河南中醫(yī)藥大學(xué)科研實驗中心的研究：納入了中風(fēng)后抑郁癥患者60例，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。經(jīng)過8周的治療，觀察組展現(xiàn)出明顯優(yōu)于對照組的療效，包括總有效率顯著提升、抑郁癥狀顯著減輕、炎癥標(biāo)志物顯著下降以及神經(jīng)遞質(zhì)和生長因子提升。

2023年印度新德里賈米亞·哈姆達德大學(xué)的研究：這項前瞻性觀察研究納入了60名患者，使用患者健康問卷 (PHQ-9) 量表評估抑郁。研究發(fā)現(xiàn)，在治療后30天，PHQ-9評分、MOCA、功能量表和整體健康與生活質(zhì)量量表均有顯著改善，而癥狀量表則顯著下降，表明造血干細胞移植能夠減少患者的抑郁行為、認知和生活質(zhì)量均有所緩解。

2024年德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心的研究：注冊了一項關(guān)于‘輔助同種異體間充質(zhì)干細胞治療難治性雙相抑郁癥’的臨床招募研究。該臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在研究TAU輔助間充質(zhì)干細胞與生理鹽水溶液相比對難治性雙相抑郁癥患者（TRBD）患者的療效和耐受性。

這些案例顯示了干細胞治療在抑郁癥治療中的潛力和希望，提供了新的治療策略和方法。

干細胞治療抑郁癥的前瞻性治療策略

傳統(tǒng)抗抑郁藥物雖然安全性普遍較高，但也存在一些不可避免的副作用，如惡心、失眠、頭痛等，另外約25%的患者對藥物治療反應(yīng)不佳，這表明現(xiàn)有的理論和假說并不能完全解釋MDD的發(fā)病機制，需要更多的研究。

臨床前研究表明，神經(jīng)干細胞聯(lián)合舍曲林等抗抑郁藥物可以減少難治性抑郁癥大鼠的抑郁樣行為，該研究為藥物聯(lián)合干細胞治療抑郁癥提供了理論樣本。但聯(lián)合治療最大的挑戰(zhàn)是治療時機和藥物安全性，有待進一步研究證實。

此外，長期抑郁癥患者腦內(nèi)慢性炎癥微環(huán)境導(dǎo)致移植干細胞存活率低、療效不佳等一系列問題。開發(fā)能夠快速起效并穿透血腦屏障的工程化SC將成為SC治療抑郁癥的新策略。因此，全面了解MDD的病理生理機制可能極大地提高我們對SC治療抑郁癥機制的認識，并為藥物組合和SC工程化提供重要見解。

討論

抑郁癥的發(fā)病機制復(fù)雜，傳統(tǒng)治療方法雖可減緩病情進展，但局限性明顯。干細胞移植作為一種潛在的新治療方式，有望促進神經(jīng)細胞的功能恢復(fù)和組織再生，特別是在神經(jīng)退行性疾病和抑郁癥中。但其潛在機制仍不清楚。作為再生醫(yī)學(xué)的一種，干細胞療法為許多精神疾病的治療提供了無限的可能性。

本綜述深入探討了不同來源的干細胞治療抑郁癥的可能機制，并前瞻性地提出了治療策略，以期為臨床循證藥物提供參考（圖1）。

許多生理因素和分子變化都會影響SCs治療抑郁癥的效果。大多數(shù)因素在文中不同的小標(biāo)題下進一步解釋。

實驗數(shù)據(jù)證實，干細胞具有抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)作用，被認為是一種潛在的抗抑郁治療方法。

• 首先，干細胞可以促進5-HT和多巴胺的合成和分泌，提高大腦的興奮性，從而起到治療抑郁癥的作用。氧化應(yīng)激促進炎癥和促炎細胞因子的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致抑郁行為。干細胞可以改善線粒體功能障礙，防止紊亂的線粒體向受損細胞釋放更多的自由基和其他氧化產(chǎn)物。
• 其次，干細胞可以引發(fā)抗炎反應(yīng)。干細胞治療可以顯著降低抑郁癥患者血清中IL-6、IL-1和TNF-α等促炎因子的表達水平，并上調(diào)抗炎因子，改善腦部炎癥反應(yīng)。
• 第三，干細胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可以促進小膠質(zhì)細胞由促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，從而抑制炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，改善抑郁癥狀。
• 第四，干細胞可以通過旁分泌和營養(yǎng)支持促進神經(jīng)再生，并釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，支持神經(jīng)元的存活，促進生長分化，修復(fù)受損的神經(jīng)組織。干細胞還可能通過影響其他免疫細胞的激活、增殖和分化來改善抑郁癥狀。干細胞及其衍生的外泌體已在全球臨床試驗中開始顯示出治療抑郁癥的潛力。

目前，SC產(chǎn)品或外泌體用于治療抑郁癥的臨床試驗已在國際平臺注冊中得到批準(zhǔn)。美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（https://clinicaltrials.gov/）中注冊了5項涉及使用SC及其衍生的外泌體治療抑郁癥患者的臨床研究。目前，其中4項臨床研究（1期和2期）正在評估SC和外泌體給藥的安全性、有效性和耐受性。

隨著這些研究的進展，預(yù)計很快會有更多結(jié)果發(fā)表，這可能為抑郁癥的治療開辟新的途徑。盡管SC在抑郁癥方面有積極作用，但仍需要進一步研究其抗抑郁機制，以確定其是否適合治療抑郁癥。毫無疑問，如何提高SC治療的療效將是未來臨床應(yīng)用的重要趨勢。SC與其他一線抗抑郁藥物的結(jié)合以及工程化SC的開發(fā)將為抑郁癥的治療提供新的治療策略。

干細胞治療抑郁癥的未來展望

干細胞治療抑郁癥的未來展望是充滿希望的，以下是一些關(guān)鍵點：

1. 新的抑郁癥機制和治療靶點的發(fā)現(xiàn)：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團隊在《細胞·干細胞》雜志上發(fā)表的研究中發(fā)現(xiàn)了新的抑郁癥機制和治療靶點，這為干細胞治療抑郁癥提供了新的科學(xué)依據(jù)。
2. 干細胞療法的潛力：干細胞療法在抑郁癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，通過促進神經(jīng)元再生、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡及改善大腦微環(huán)境，為患者提供了一種創(chuàng)新的治療選擇。
3. 臨床研究進展：近年來，干細胞治療抑郁癥的臨床研究取得了一些進展。例如，河南中醫(yī)藥大學(xué)科研實驗中心發(fā)表的研究成果顯示，加味丹梔逍遙散聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞治療中風(fēng)后抑郁癥療效較好。
4. 干細胞治療的優(yōu)勢：干細胞治療抑郁癥的主要優(yōu)勢在于其能夠從根本上修復(fù)神經(jīng)元損傷，改善大腦的結(jié)構(gòu)和功能。相比于傳統(tǒng)的藥物治療，干細胞療法具有較少的副作用，能夠避免藥物耐受和依賴問題。
5. 面臨的挑戰(zhàn)：干細胞治療抑郁癥雖然前景廣闊，但仍面臨許多挑戰(zhàn)，包括干細胞的來源、培養(yǎng)、移植技術(shù)及安全性問題需要進一步優(yōu)化，以及干細胞治療的療效因患者個體差異而異，如何確定最佳的治療方案和干細胞的類型，仍然是一個待解的問題。
6. 臨床試驗的增加：在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療抑郁癥的臨床研究項目數(shù)量不斷增加，這表明該領(lǐng)域的研究正在得到更多的關(guān)注和投入。
7. 干細胞治療的長期效果：盡管干細胞治療總體上安全，但長期效果仍需進一步驗證。未來的研究需要通過大規(guī)模、多中心的臨床試驗來全面評估其療效和安全性。

綜上所述，干細胞治療抑郁癥的未來是充滿希望的，隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在抑郁癥治療中發(fā)揮更大的作用。

參考資料：Li J, Wang Y, Zhang Y, Liu M, Rong X and Jiang J (2024) Therapeutic potential and mechanisms of stem cells in major depressive disorder: a comprehensive review. Front. Pharmacol. 15:1476558. doi: 10.3389/fphar.2024.1476558

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