概述：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以體液免疫和細(xì)胞免疫失衡為特征的多器官、全身性自身免疫性疾病。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療法的療效和副作用仍存在爭議。最近的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中存在異常，因此將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）移植技術(shù)應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。

然而，使用系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行自體移植因其功能障礙而療效不佳，而異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCT）仍面臨供體退化、遺傳不穩(wěn)定和免疫排斥等挑戰(zhàn)。

因此，探索新的干細(xì)胞來源對于克服臨床應(yīng)用中的這些限制至關(guān)重要。人羊膜上皮干細(xì)胞（hAESCs）來自第八天的囊胚，具有良好的分化潛能、低抗原呈遞能力的免疫耐受性和獨(dú)特的免疫特性。因此，人羊膜干細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他自身免疫性疾病方面大有可為。

什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多個(gè)器官和系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與骨髓造血微環(huán)境缺陷密切相關(guān)。研究證實(shí)，其主要機(jī)制涉及體液免疫和細(xì)胞免疫之間的不平衡，其中過度活躍的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生過多的自身抗體、免疫復(fù)合物和細(xì)胞因子。

因此，功能性調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞無法維持自我耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的炎癥和組織損傷。

SLE的常規(guī)臨床治療包括使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。盡管大多數(shù)患者實(shí)現(xiàn)了病情控制并改善了預(yù)后，但關(guān)于其療效和安全性的爭論仍然存在。不可避免地，無法完全避免不良反應(yīng)，例如感染、骨質(zhì)疏松、腫瘤發(fā)展和卵巢功能衰竭。此外，一些患者出現(xiàn)藥物不耐受，導(dǎo)致治療效果顯著下降，從而影響生活質(zhì)量和總體生存率。

最近的研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）有一些不尋常的特征。從系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨髓中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞生長受阻，更易受細(xì)胞死亡和衰老的影響，分泌的細(xì)胞因子也更少。它們還會抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化。有人認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞功能失調(diào)可能是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的原因。用間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡小鼠后，小鼠的臨床癥狀和存活率都有了一定程度的改善，尤其是在疾病的早期階段。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的進(jìn)展

干細(xì)胞具有自我更新能力、多向分化潛能和多種免疫調(diào)節(jié)功能。它們表現(xiàn)出強(qiáng)大的修復(fù)和再生能力，在分化為免疫細(xì)胞的過程中能夠部分或完全修改和重建免疫系統(tǒng)。

SLE的發(fā)病機(jī)制與主要涉及造血干細(xì)胞 (HSC) 和MSC的骨髓微環(huán)境缺陷有關(guān)。通過廣泛的研究，基于干細(xì)胞的療法已在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面取得了成功的應(yīng)用。

截止2024年3月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究項(xiàng)目有38項(xiàng)。

羊膜干細(xì)胞移植在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用前景

2011年，國內(nèi)學(xué)者孫凌云教授進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)初步探尋了間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療SLE的臨床療效及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，結(jié)果表明，所有患者在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后均有臨床改善，SLE疾病活動(dòng)度評分和24小時(shí)蛋白尿均顯著下降，在后續(xù)的隨訪中，上述指標(biāo)進(jìn)一步下降。

2019年，國家科技部將“國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)”頒給在應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE領(lǐng)域有杰出貢獻(xiàn)的以孫凌云教授為首的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，將干細(xì)胞療法拉入大眾視野。

2022年，由國內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)科領(lǐng)域眾多專家共同完成的《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》讓間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于SLE有“識”可依。該共識明確指出：目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。間充質(zhì)干細(xì)胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

自Marmont等人發(fā)表論文以來，造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 已廣泛應(yīng)用于SLE的治療。1997年首次報(bào)道成功的自體骨髓干細(xì)胞移植（auto-BM-SCT）治療嚴(yán)重SLE，顯示出良好的治療效果。

造血干細(xì)胞移植通常采用源自骨髓、外周血或臍帶血的干細(xì)胞，根據(jù)供體類型可分為自體干細(xì)胞或同種異體干細(xì)胞。造血干細(xì)胞移植治療的主要機(jī)制涉及預(yù)處理化療和HSCT后的免疫重建。造血干細(xì)胞通過消除異常免疫，促進(jìn)正常細(xì)胞的再生，并通過胸腺修飾建立新的免疫耐受機(jī)制。

然而，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于SLE治療的自體HSCT和同種異體HSCT的一些局限性。Auto-HSCT易于采購、安全性高且有效；然而，由于它無法改變疾病的遺傳進(jìn)展，因此與高復(fù)發(fā)率相關(guān)。

此外，研究表明，造血干細(xì)胞移植療法難以逆轉(zhuǎn)狼瘡性腎炎引起的腎臟損傷，特別是結(jié)構(gòu)性病理變化。另一方面，異基因造血干細(xì)胞移植也面臨挑戰(zhàn)，例如合適供體的有限性、移植物抗宿主病（GVHD）風(fēng)險(xiǎn)增加、移植相關(guān)死亡率（TRM）、成本升高、復(fù)發(fā)率與自體造血干細(xì)胞移植相當(dāng)治療和繼發(fā)性自身免疫性疾病的潛在發(fā)展（與治療目標(biāo)相反）限制了其在大多數(shù)患者中的接受度并限制了其臨床應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

近年來，MSCs被嘗試用于治療難治性和嚴(yán)重的SLE，主要來自骨髓、臍帶、脂肪、牙齦等。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）移植是最常見的。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要機(jī)制是：間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過細(xì)胞間接觸或分泌細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并能返回腎、肺等組織發(fā)揮作用，抑制T細(xì)胞的增殖包括Th17和Tfh細(xì)胞，參與Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)，促進(jìn)Treg細(xì)胞的生成。它還可以抑制B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，從而起到免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)的作用。

隨后，大量研究報(bào)道，同種異體移植人BM-MSC可以有效控制疾病并改善難治性SLE患者的預(yù)后。

然而，隨著研究的進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，盡管BM-MSCs廣泛存在于造血微環(huán)境中，在血細(xì)胞生成和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但它們在SLE患者中表現(xiàn)出功能障礙，細(xì)胞因子分泌減少，免疫調(diào)節(jié)能力下降，增殖和分化能力、細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常以及細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激顯著增加。因此，探索新的干細(xì)胞來源對于克服臨床應(yīng)用限制勢在必行。

人羊膜上皮干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

羊膜也稱為胎膜，位于胎盤的最內(nèi)層，構(gòu)成胚胎羊水腔的內(nèi)壁。它是一種半透明且有彈性的膜，沒有神經(jīng)、血管或淋巴管。羊膜為胚胎的生長和發(fā)育提供了最佳的環(huán)境。其厚度范圍為0.02至0.5毫米，在解剖學(xué)上可分為五個(gè)不同的層：上皮、基底層、致密層、成纖維細(xì)胞層和海綿層。上皮層由單片羊膜上皮細(xì)胞 (AEC) 組成，其特征是 AEC 表面高度皺紋?？偣泊蠹s有2億個(gè)AEC，它們共同覆蓋了高達(dá)2m2的廣闊表面積。

早在1981年，Akle等人12月12日報(bào)道，人羊膜上皮干細(xì)胞（hAESC）不表達(dá)人白細(xì)胞的A、B、C、DR抗原和β2-微球蛋白。因此，羊膜的免疫原性非常低，免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)也極低。這種特殊的免疫相容性，加上其豐富的可用性（在分娩過程中獲得），使羊膜成為一種易于獲取的天然聚合物生物材料。自上世紀(jì)初以來，人們認(rèn)識到羊膜是治療皮膚損傷（如燒傷、潰瘍、疤痕和手術(shù)傷口愈合）的極佳手術(shù)輔助手段。

研究結(jié)果表明，hAESC具有胚胎干細(xì)胞樣特性，并表現(xiàn)出強(qiáng)大的分化成三種真皮組織的潛力。它們表現(xiàn)出優(yōu)異的免疫耐受性，無需人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配或基因型相容性，同時(shí)還分泌多種具有強(qiáng)效抗炎能力的抗炎因子。此外，由于hAESCs缺乏端粒酶活性，因此不會發(fā)生不受控制的增殖或構(gòu)成癌變的風(fēng)險(xiǎn)，從而確保了移植的安全性。

值得注意的是，2006年德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的開創(chuàng)性研究展示了hAESC在角膜損傷治療中的治療潛力，揭示了它們修復(fù)受損角膜和促進(jìn)視力恢復(fù)的能力。

隨后，研究人員成功將hAESC移植技術(shù)應(yīng)用于多種自身免疫性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、自身免疫性卵巢疾病、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、帕金森病、慢性肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、特發(fā)性肺纖維化、阿爾茨海默病、卵巢早衰等。人羊膜上皮細(xì)胞(hAEC)在不同自身免疫性疾病(AD)中的免疫調(diào)節(jié)功能如表1所示。

疾病	移植方法	物種	結(jié)果	修復(fù)機(jī)制	參考
多發(fā)性硬化癥	靜脈注射（2×106hAEC）	老鼠	減少單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤和脫髓鞘	通過分泌TGF-β和 PGE2介導(dǎo)免疫抑制；促進(jìn)Th2細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變	22
自身免疫性卵巢疾病	靜脈注射（2×106hAEC）	老鼠	恢復(fù)卵巢功能；上調(diào) Treg 細(xì)胞；減少炎癥反應(yīng)	通過旁分泌因子（TGF-β和MIF）調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能	23
實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡	靜脈注射（1.5×106hAEC）；靜脈注射（1.5×106hAEC）	老鼠	防止淋巴細(xì)胞浸潤甲狀腺；改善甲狀腺濾泡的損傷；減少免疫球蛋白譜	通過下調(diào)Th17/Treg細(xì)胞比例調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞平衡；上調(diào)B10細(xì)胞的比例	24
帕金森病	中腦被蓋注射	老鼠	提高DA的生存能力；保護(hù) TH 陽性神經(jīng)元的形態(tài)完整性免受毒性損傷	hAEC-CM（神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如 BDNF和NT-3）	25
慢性肝纖維化	靜脈注射	老鼠	減少膠原蛋白合成和巨噬細(xì)胞浸潤；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞走向 M2表型	hAEC-CM（抗纖維化、抗炎）	26
非酒精性脂肪性肝炎	腹腔注射	老鼠	減少肝臟炎癥；抑制肝纖維化	hAEC-CM（抗炎；抗纖維化）	27
特發(fā)性肺纖維化	靜脈注射；鼻內(nèi)滴注	老鼠	減少肺部炎癥和纖維化；改善組織與空腔的比率	hAEC-外泌體（抗炎；抗纖維化）	28
阿爾茨海默氏病	腦室內(nèi)注射（1.2×105個(gè)細(xì)胞）	老鼠	提高空間記憶；增加乙酰膽堿濃度和海馬膽堿能神經(jīng)突數(shù)量	表達(dá)干細(xì)胞特異性標(biāo)記物OCT-4和 Nanog	29
卵巢早衰	靜脈注射（2×106 個(gè)細(xì)胞）	老鼠	促進(jìn)卵泡發(fā)生；修復(fù)卵巢功能	分化為表達(dá)卵泡刺激素受體（FSHR）的顆粒細(xì)胞	30

造血干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞移植和人羊膜干細(xì)胞移植之間的比較

回顧總結(jié)造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的經(jīng)驗(yàn)：療效肯定，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，費(fèi)用高，復(fù)發(fā)率高。因此，其臨床應(yīng)用受到很大限制。然而，自2007年起，孫教授團(tuán)隊(duì)首次成功開展同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植（BM-MSCT）治療難治性SLE。在SLE患者的臨床研究中，長期隨訪有效率達(dá)60%，且未見明顯不良反應(yīng)。

目前尚無臨床研究，僅在SLE小鼠中進(jìn)行了一些試驗(yàn)。這些結(jié)果證明了hAEC對SLE小鼠模型中炎癥抑制和損傷恢復(fù)的免疫調(diào)節(jié)作用。

造血干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞移植(MSCT)和人羊膜干細(xì)胞移植之間的比較如表2所示。

	造血干細(xì)胞移植	間充質(zhì)干細(xì)胞移植	人羊膜干細(xì)胞移植
治療效果	部分SLE患者獲得緩解，但復(fù)發(fā)率接近35%	超過50%的SLE患者在MSCT 后表現(xiàn)出完全和部分臨床緩解。MSCT可緩解包括狼瘡性腎炎在內(nèi)的多器官功能障礙	沒有臨床研究，只有少數(shù)針對SLE小鼠的試驗(yàn)。這些結(jié)果證明了hAEC在SLE小鼠模型中對炎癥抑制和損傷恢復(fù)的免疫調(diào)節(jié)作用
治療機(jī)制	HSC本身似乎沒有直接的治療作用；這取決于其他幾個(gè)機(jī)制：（1）HSCT期間的大劑量免疫抑制將消除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，并且HSCT后自我耐受免疫系統(tǒng)的發(fā)育和重組將是有效的。(2)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量水平發(fā)生變化，致病性T細(xì)胞針對自身抗原的反應(yīng)受到抑制	同種異體MSCT的治療效果主要依賴于多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的全身免疫調(diào)節(jié)作用，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞還分泌多種介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抗炎細(xì)胞因子。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可能是腎、肺、肝和脾組織的所在地，并可能有助于調(diào)節(jié)局部炎癥	在SLE小鼠中，hAEC 顯著降低了Th17細(xì)胞的比例，并提高了 Treg細(xì)胞的比例；抑制自身抗體；逆轉(zhuǎn)高丙種球蛋白血癥的發(fā)展；促炎Th17細(xì)胞因子IL-17A和Th1細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生下調(diào)
不良事件	感染（CMV或細(xì)菌/真菌）繼發(fā)AD、過敏、肝酶升高、骨痛、心力衰竭等	只有少數(shù)患者有輕微的副作用，如頭暈和溫?zé)岬母杏X	尚無臨床研究，僅在 SLE小鼠中進(jìn)行了少量試驗(yàn)
成本	復(fù)雜的細(xì)胞調(diào)理和大劑量的免疫抑制藥物費(fèi)用較高	MSCs與HSCs一樣具有較強(qiáng)的組織修復(fù)功能和多向分化潛能，并且表現(xiàn)出較低的免疫原性和免疫抑制能力。在患者接受度方面具有優(yōu)勢，且成本遠(yuǎn)低于HSC	hAESCs可以從廢棄的胎兒組織中獲得豐富的資源，采集程序方便、安全，細(xì)胞數(shù)量大，免疫原性低，移植到人體后免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。因此，成本遠(yuǎn)低于HSC和MSC

AD，自身免疫性疾??；HSC，造血干細(xì)胞；造血干細(xì)胞移植、造血干細(xì)胞移植；MSC、間充質(zhì)干細(xì)胞；MSCT、間充質(zhì)干細(xì)胞移植；hAESC，人羊膜上皮干細(xì)胞；hAESCT、hAESCs移植；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

結(jié)論

基于上述研究背景，作者提出人羊膜干細(xì)胞移植是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種可行且有前景的方法。由于人羊膜干細(xì)胞可以從廢棄的胎兒組織中獲得，采集程序方便、安全，細(xì)胞數(shù)量大，免疫原性低，移植到人體后免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)；人羊膜干細(xì)胞成為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的干細(xì)胞移植療法的一個(gè)有前途的優(yōu)質(zhì)來源。

主要參考資料：Xu L, Dai Q, Zhang Y, Lin N, Ji L, Song X. Prospects for the Application of Transplantation With Human Amniotic Membrane Epithelial Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Cell Transplantation. 2024;33. doi:10.1177/09636897241236586

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