導(dǎo)語(yǔ)：狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）的一種常見且嚴(yán)重的腎臟并發(fā)癥。最近的研究和臨床試驗(yàn)表明，使用干細(xì)胞療法治療狼瘡的效果良好。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

什么是狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時(shí)伴有明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病。其發(fā)病與免疫復(fù)合物形成、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等免疫異常有關(guān)。除SLE全身表現(xiàn)外，臨床主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能不全等。

最近的研究和臨床試驗(yàn)表明，使用干細(xì)胞療法治療狼瘡的效果良好。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的機(jī)制

• 免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制異常增殖及活化的T、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子影響淋巴細(xì)胞表面趨化因子的表達(dá)，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用
• 組織修復(fù)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞具有向炎癥部位聚集的特點(diǎn)，能夠直接趨化至受損部位發(fā)揮組織修復(fù)作用。
• CXCL12/CXCR4軸的作用：CXCL12及其受體CXCR4在狼瘡腎炎的發(fā)病過程中起到一定作用CXCL12/CXCR4軸可能促進(jìn)了淋巴細(xì)胞以及其他炎癥細(xì)胞向腎臟的募集浸潤(rùn)。

最近的研究和臨床試驗(yàn)表明，使用干細(xì)胞療法治療狼瘡的效果良好，間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

本文是間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的系統(tǒng)性綜述。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎可行性的系統(tǒng)性綜述

2023年7月12日，印度尼西亞大學(xué)在國(guó)際期刊《Rheumatology & Autoimmunity》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法：系統(tǒng)評(píng)價(jià)》的研究整合。

目的：我們決定進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，旨在嚴(yán)格評(píng)估目前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)狼瘡性腎炎患者有效性的證據(jù)。

方法：在以下數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索：PubMed、Scopus、Cochrane 和 EBSCOHost，檢索持續(xù)到 2023 年 4 月?；谌巳?、干預(yù)、比較、結(jié)果和研究設(shè)計(jì) (PICOS) 格式的醫(yī)學(xué)主題詞是使用布爾運(yùn)算符“AND”和“OR”構(gòu)建的，每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的搜索都進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整。

結(jié)果：本研究從文獻(xiàn)檢索開始時(shí)確定的 397 篇研究中選取了 4 篇文章進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

臨床研究一：《異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對(duì)常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者》

2014年，南京鼓樓醫(yī)院在國(guó)際期刊《Clinical Rheumatology》上發(fā)布了一篇《異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對(duì)常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者》的研究結(jié)果。

目的：本文，我們分析了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植在誘導(dǎo)活動(dòng)性和難治性狼瘡性腎炎 (LN) 患者腎臟緩解方面的作用。

方法：這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心臨床試驗(yàn)，于 2007 年至 2010 年進(jìn)行，共招募了 81 名中國(guó)活動(dòng)性和難治性狼瘡性腎炎患者。同種異體骨髓或臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 以每公斤體重 100 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的劑量靜脈注射。然后在 12 個(gè)月內(nèi)對(duì)所有患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期進(jìn)行隨訪，以評(píng)估腎臟緩解情況以及可能的不良事件。

結(jié)果：在 12 個(gè)月的隨訪中，總生存率為 95 % ?？偣灿?60.5 % 的患者在 12 個(gè)月隨訪期間通過間充質(zhì)干細(xì)胞移植達(dá)到腎臟緩解。間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，根據(jù)不列顛群島狼瘡評(píng)估組 (BILAG) 評(píng)分評(píng)估的腎臟活動(dòng)性顯著下降，同時(shí)腎功能明顯改善。

結(jié)論：在后期的隨訪中未觀察到與移植相關(guān)的不良事件。異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植導(dǎo)致活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者在 12 個(gè)月的隨訪中腎臟損傷緩解，證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞可作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法。

臨床案例二：《同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)》

2017年5月6日，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊《Journal of Rheumatology》上發(fā)布了一篇《同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

目的：評(píng)估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）移植治療狼瘡性腎炎（LN）的療效。

方法：18 名 WHO III 或 IV 級(jí)狼瘡性腎炎患者隨機(jī)分配接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（劑量 2×10?⁸細(xì)胞）和安慰劑治療。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療，包括靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍和環(huán)磷酰胺，隨后接受維持性口服強(qiáng)的松龍和霉酚酸酯治療。

結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組 12 名患者中有 9 名（75%）獲得緩解，安慰劑組 6 名患者中有 5 名（83%）獲得緩解。緩解定義為腎功能穩(wěn)定或改善、尿紅細(xì)胞和蛋白質(zhì)減少。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和安慰劑組患者中完全緩解的比例相似。兩組的血清白蛋白、補(bǔ)體、腎功能、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)和不列顛群島狼瘡評(píng)估組評(píng)分的改善程度相似。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞除了標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制之外沒有明顯的附加作用。

臨床研究三：《同種異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的潛力》

2018年10月5日，西班牙巴利亞多利德大學(xué)醫(yī)院在國(guó)際期刊《Sage Journals》上發(fā)布了一篇《同種異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的潛力》的研究結(jié)果。

目的：在這里，我們展示了對(duì)三名狼瘡性腎炎患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞同情治療的結(jié)果，為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供概念證明。

方法：三名患有慢性系統(tǒng)性紅斑狼瘡且經(jīng)活檢證實(shí)患有 IV 級(jí)活動(dòng)性增生性腎炎的不同種族患者接受了來自健康捐贈(zèng)者的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療。向每位患者靜脈內(nèi)注入9000萬(wàn)個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞，并持續(xù)隨訪9個(gè)月。

通過系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù) (SLEDAI) 量化多器官影響，并在治療后1、3、6和9個(gè)月測(cè)量狼瘡性腎炎活動(dòng)指標(biāo)。

結(jié)果：治療后第一個(gè)月蛋白尿水平顯著改善，并且在整個(gè)隨訪期間持續(xù)改善。SLEDAI 評(píng)分顯示，兩名患者獲得完全緩解，第三名患者獲得部分緩解，并且允許藥物劑量減少 50-90%。

結(jié)論：這些有利結(jié)果支持完成針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的隨機(jī)對(duì)照間充質(zhì)干細(xì)胞試驗(yàn)。研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植具有治療狼瘡性腎炎的潛力。

臨床研究四：《同種異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎：I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果》

2021年12月31日，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)在國(guó)際期刊《Contemporary Translational Medical Research》上發(fā)布了一篇《同種異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎：I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果》。

目的：本研究旨在分析間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)難治性狼瘡性腎炎 (LN) 的影響。

方法：在此項(xiàng) I 期試驗(yàn)中，9 名經(jīng)活檢證實(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的狼瘡性腎炎患者接受了 2 × 10?⁶個(gè)同種異體脂肪來源 (AD) 間充質(zhì)干細(xì)胞/kg 的全身輸注，并在干預(yù)后進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪。

結(jié)果：治療方案未導(dǎo)致重大不良事件。干預(yù)后第一個(gè)月尿蛋白水平顯著下降，隨后逐漸上升，但直到第 3 個(gè)月仍顯著低于基線。干預(yù)后前 3 個(gè)月，33.3% 和 44.4% 的患者分別出現(xiàn)腎完全緩解和部分緩解，但此后這些比例下降。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)中位數(shù)評(píng)分從基線時(shí)的16分顯著下降到治療后第 6 個(gè)月的6分，但在第 12 個(gè)月隨訪時(shí)略有增加。

結(jié)論：同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有良好的安全性，可有效減少尿蛋白排泄量和疾病活動(dòng)性。

總結(jié)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，所有研究都成功地證明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分顯著改善。間充質(zhì)干細(xì)胞移植在降低狼瘡性腎炎的疾病活動(dòng)性方面具有潛在作用，特別是在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法有抵抗力的病例中。

參考資料：

Mesenchymal stem cell transplantation as a potential treatment for refractory lupus nephritis: a systematic review.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rai2.12082

Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of allogeneic umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of lupus nephritis

Allogeneic adipose-derived mesenchymal stromal cell transplantation for the treatment of refractory lupus nephritis: results of a phase I clinical trial

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