國(guó)家藥監(jiān)局評(píng)審中心在《中國(guó)食品藥品監(jiān)管》上最新發(fā)文，探索我國(guó)先進(jìn)治療藥品的范圍和分類。細(xì)胞產(chǎn)品有望劃入先進(jìn)治療藥品行列！

以細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品為代表的先進(jìn)治療藥品（advanced therapy medicinal product，ATMP）， 為癌癥、遺傳病、罕見病等疑難疾病的治療帶來了新的契機(jī)和選擇。

根據(jù)Citeline數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2024年4月，全球共有100余種基因、細(xì)胞與RNA 產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，超過3700余種產(chǎn)品（其中包括約55% 的基因治療產(chǎn)品，53% 的細(xì)胞治療產(chǎn)品）處于臨床前或臨床（約占30%）開發(fā)階段。

雖然我國(guó)先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)起步較晚，但目前已發(fā)展成為全球細(xì)胞療法研發(fā)熱度最高的地區(qū)。根據(jù)ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站不完全統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)數(shù)量及申報(bào)產(chǎn)品數(shù)量位居全球第二位，僅次于美國(guó)。

自2021年我國(guó)第一個(gè)嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療藥品獲批上市以來，我國(guó)上市CAR-T產(chǎn)品數(shù)量已占全球同類產(chǎn)品50%以上，我國(guó)先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已邁入與國(guó)際先進(jìn)水平“并跑”的新階段。

全球諸多國(guó)家和地區(qū)不斷致力于強(qiáng)化ATMP 的監(jiān)管體系頂層設(shè)計(jì)和監(jiān)管能力建設(shè)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceutical and Medical Device Agency，PMDA）等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)逐步建立了ATMP 的監(jiān)管框架，積極制定發(fā)布相關(guān)法規(guī)及指南，并不斷完善。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球各監(jiān)管機(jī)構(gòu)迄今已發(fā)布400 余個(gè)細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的技術(shù)指南。部分國(guó)家和地區(qū)在法律法規(guī)層面明確了這類藥品的定義及分類，并制定激勵(lì)政策（如特殊審評(píng)程序等）加速產(chǎn)品審批上市。

中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）目前已發(fā)布這類產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則30余個(gè)，覆蓋研發(fā)、注冊(cè)、工業(yè)化生產(chǎn)、上市后變更等各個(gè)階段。在我國(guó)，該類產(chǎn)品適用于鼓勵(lì)創(chuàng)新、加速審評(píng)審批等多種程序，但目前尚未在法律法規(guī)層面明確該類藥品的分類與定義，其名稱和分類尚未形成行業(yè)共識(shí)，名稱使用及分類的不統(tǒng)一，不利于規(guī)范監(jiān)管、行業(yè)溝通及國(guó)際協(xié)調(diào)。

作者認(rèn)為分類與產(chǎn)業(yè)發(fā)展緊密相關(guān)，明確ATMP在我國(guó)的分類及定義迫在眉睫。

結(jié)合國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)ATMP 監(jiān)管分類的調(diào)研情況，CDE 組織相關(guān)部門梳理了國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的申報(bào)情況，初步提出了我國(guó)ATMP 的分類和描述，召開了專家研討會(huì)，邀請(qǐng)學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管領(lǐng)域的專家圍繞名稱擬定、分類和描述考慮要點(diǎn)開展了討論，形成了以下建議。

（一）名稱和描述

參考FDA、EMA、PMDA及WHO 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)命名，結(jié)合國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段工業(yè)界所用術(shù)語(yǔ)，該類產(chǎn)品的名稱擬定時(shí)應(yīng)主要考慮與國(guó)際接軌，同時(shí)體現(xiàn)產(chǎn)品的創(chuàng)新性和技術(shù)先進(jìn)性，從而鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)相關(guān)行業(yè)發(fā)展，并前瞻性地為未來新興技術(shù)藥品預(yù)留監(jiān)管空間，可參考WHO 和EMA 將總的名稱與具體分類結(jié)合考慮，確?？偟拿Q突出藥品屬性，覆蓋絕大多數(shù)相關(guān)藥品種類，同時(shí)做好細(xì)化分類的歸屬?？紤]到“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品”主要體現(xiàn)產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)，“再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品”主要體現(xiàn)產(chǎn)品功能，相對(duì)局限，“先進(jìn)治療藥品”的覆蓋范圍相對(duì)較廣，并與WHO 等國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)一致，建議采用“先進(jìn)治療藥品”作為這類產(chǎn)品的中文名稱，英文名稱為“ATMP”。

參考國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品的釋義，結(jié)合專家意見，筆者認(rèn)為“先進(jìn)治療藥品”的描述中應(yīng)考慮納入物質(zhì)基礎(chǔ)、工藝特點(diǎn)、功能用途等，同時(shí)基于體外操作程度和使用情形等對(duì)醫(yī)療技術(shù)相關(guān)邊界產(chǎn)品的分類進(jìn)行界定?？紤]到該類產(chǎn)品按照藥品監(jiān)管，筆者將“體外操作”和“功能用途”作為ATMP 的描述要素， 并根據(jù)我國(guó)相關(guān)產(chǎn)品申報(bào)現(xiàn)狀和未來發(fā)展趨勢(shì)，基于活性成分的多樣性及創(chuàng)新性完善相關(guān)描述。即描述為：“先進(jìn)治療藥品是指經(jīng)體外操作生產(chǎn)并在體內(nèi)發(fā)揮作用的細(xì)胞治療藥品、基因治療藥品或組織工程藥品，以及采用其他先進(jìn)技術(shù)/ 方法生產(chǎn)的創(chuàng)新型藥品等?！盇TMP 的生產(chǎn)和研究過程需符合我國(guó)倫理方面的要求。輸血用的血液成分、移植用的造血干細(xì)胞等不屬于ATMP 的范疇。

物質(zhì)基礎(chǔ)方面，可考慮納入目前國(guó)內(nèi)申報(bào)量較大的產(chǎn)品類型如細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品，同時(shí)納入組織工程產(chǎn)品和其他新興技術(shù)產(chǎn)品， 為新技術(shù)預(yù)留接口。工藝特點(diǎn)方面，結(jié)合FDA、EMA、WHO 等相關(guān)定義，通過體外簡(jiǎn)單操作制備且同源使用的細(xì)胞組織治療產(chǎn)品不屬于ATMP。因此筆者參考國(guó)際監(jiān)管實(shí)踐，結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)常見工藝步驟，對(duì)描述中的“體外操作”明確了簡(jiǎn)單的釋義，主要包括分離、純化、擴(kuò)增、基因修飾、基因編輯等。后續(xù)如有需要，將參考FDA 和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的做法，進(jìn)一步明確“體外操作”“同源使用”等定義。功能用途方面，參考國(guó)內(nèi)生物制品監(jiān)管現(xiàn)狀，考慮到目前申報(bào)的產(chǎn)品主要為治療用生物制品，因此描述中僅明確為治療藥品，暫不涉及預(yù)防、診斷相關(guān)用途。

結(jié)合專家建議，筆者對(duì)于醫(yī)療技術(shù)、涉及使用生殖細(xì)胞的產(chǎn)品等邊界產(chǎn)品進(jìn)一步開展了分類與界定。對(duì)于醫(yī)療技術(shù)，描述中考慮明確排除歸屬國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)管理的輸血、器官/ 組織移植等醫(yī)療技術(shù)。需要說明的是，這里的移植是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療手段，而非給藥途徑。例如，移植給藥的基因修飾造血干細(xì)胞，由于其體外進(jìn)行了復(fù)雜生產(chǎn)操作，因此也屬于ATMP 范疇。對(duì)于涉及使用生殖細(xì)胞的產(chǎn)品和一些可遺傳的基因修飾操作，由于來源和操作有多種不同情形，因此描述中明確了需滿足我國(guó)倫理方面的要求。

（二）分類建議

為提升監(jiān)管的科學(xué)性和有效性，鼓勵(lì)藥品研發(fā)不斷創(chuàng)新，結(jié)合國(guó)際分類情況、產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)、監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和國(guó)內(nèi)產(chǎn)品研發(fā)申報(bào)現(xiàn)狀， 筆者初步開展了ATMP 的分類研究， 并針對(duì)類別劃分合理性和相關(guān)產(chǎn)品歸屬等進(jìn)行了討論。

1. 類別劃分

研發(fā)申報(bào)方面，現(xiàn)階段CDE受理審評(píng)的ATMP 種類和數(shù)量逐年增多，2023年ATMP臨床試驗(yàn)的申報(bào)量達(dá)到生物制品總臨床試驗(yàn)申報(bào)量的13%。截至2024年3 月，NMPA 批準(zhǔn)了5個(gè)CAR-T 細(xì)胞治療藥品、2 個(gè)基因治療藥品上市。獲得默示許可開展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品中，活性成分主要包括免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)品，腺相關(guān)病毒、腺病毒等攜帶轉(zhuǎn)基因的病毒載體產(chǎn)品，具有選擇性增殖和溶瘤活性的溶瘤病毒產(chǎn)品等。近年來，個(gè)性化腫瘤新生抗原產(chǎn)品的數(shù)量開始增長(zhǎng)。另外，還有個(gè)別組織工程產(chǎn)品、組合產(chǎn)品申報(bào)。

結(jié)合研發(fā)申報(bào)現(xiàn)狀、國(guó)內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)/ 指南制定情況，為提升審評(píng)審批和監(jiān)管效率，建議將我國(guó)ATMP分為細(xì)胞治療藥品和基因治療藥品，對(duì)于難以分入這兩類的藥品，可考慮暫時(shí)單獨(dú)設(shè)置一個(gè)類別“其他”，待認(rèn)知成熟后再獨(dú)立成為一類或進(jìn)一步細(xì)分。例如，對(duì)于EMA、WHO 分類中的組織工程產(chǎn)品與組合產(chǎn)品，我國(guó)目前研發(fā)申報(bào)數(shù)量較少，現(xiàn)階段建議歸入其他類。具體類別的排放順序方面， 可參考國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)該類藥品按照產(chǎn)品研發(fā)成熟度由高至低、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)由低至高的排列順序， 因此進(jìn)行如下排列。

第一類：細(xì)胞治療藥品。

第二類：基因治療藥品。

第三類：其他。

2. 細(xì)胞治療藥品描述、亞類

不同細(xì)胞治療藥品在細(xì)胞來源、類型以及產(chǎn)品的復(fù)雜性方面各有差異。例如，細(xì)胞可以是自我更新的干細(xì)胞、分化方向確定的祖細(xì)胞或發(fā)揮特定生理功能的終末分化的細(xì)胞。細(xì)胞可以來源于自體，也可以來源于同種異體或異種。此外，細(xì)胞也可能是經(jīng)過基因修飾的。這些細(xì)胞可以單獨(dú)使用，也可以與生物大分子、化學(xué)小分子或結(jié)構(gòu)材料聯(lián)合使用。作用機(jī)制方面，干細(xì)胞治療藥品可通過補(bǔ)充或替換患者的受損細(xì)胞發(fā)揮組織重建作用，CAR-T 等免疫細(xì)胞可通過特異性殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)作用。結(jié)合國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)細(xì)胞治療藥品的描述，細(xì)胞治療藥品亞類的劃分，總體需要考慮物質(zhì)基礎(chǔ)（活性成分）、作用機(jī)制和功能用途，即建議劃分為非基因修飾細(xì)胞治療藥品和基因修飾細(xì)胞治療藥品。

筆者結(jié)合國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的釋義， 考慮其藥理、免疫、代謝調(diào)節(jié)和細(xì)胞替換組織重建兩大功能進(jìn)行了描述，明確其以治療疾病為目的，并列舉了具體亞類及常見例子。目前WHO 的釋義中，細(xì)胞治療藥品的物質(zhì)基礎(chǔ)需為有核細(xì)胞，但考慮到目前我國(guó)已有正在開展臨床試驗(yàn)的紅細(xì)胞類、血小板類藥品，因此不建議限制有核細(xì)胞。

基于物質(zhì)基礎(chǔ)，以細(xì)胞作為主要活性成分的藥品，根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品是否經(jīng)基因修飾，科學(xué)層面可將其分為非基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品和體外基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品兩個(gè)亞類?？紤]到CAR-T 等基因修飾細(xì)胞一般通過CAR 基因表達(dá)結(jié)合靶細(xì)胞從而發(fā)揮主要腫瘤細(xì)胞殺傷作用，F(xiàn)DA、EMA、WHO 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)一般將基因修飾細(xì)胞納入基因治療產(chǎn)品的范疇。專家討論認(rèn)為，細(xì)胞治療產(chǎn)品未來發(fā)展需要做大量修飾（包括遺傳修飾、生物材料的聯(lián)合使用等），但其物質(zhì)基礎(chǔ)及特征與細(xì)胞類似，最終起作用的藥物形式為細(xì)胞，國(guó)內(nèi)行業(yè)傳統(tǒng)稱之為細(xì)胞治療產(chǎn)品。因此雖然這類產(chǎn)品歸類到細(xì)胞治療產(chǎn)品與部分國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)分類不同，但是結(jié)合我國(guó)細(xì)胞產(chǎn)品行業(yè)分類現(xiàn)狀，為了便于我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)管理，建議將基因修飾細(xì)胞納入細(xì)胞治療藥品范疇。

對(duì)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）衍生細(xì)胞產(chǎn)品是否屬于基因修飾細(xì)胞，需要基于終產(chǎn)品是否有符合基因修飾定義的操作來確定。專家討論認(rèn)為，僅限于重編程生產(chǎn)iPSC 種子細(xì)胞的基因操作不是基因修飾，如不涉及后續(xù)細(xì)胞藥品的基因修飾，則屬于非基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品。

3. 基因治療藥品描述、亞類

（略）

4. 其他類ATMP

根據(jù)我國(guó)創(chuàng)新生物制品申報(bào)現(xiàn)狀，目前存在一些產(chǎn)品申報(bào)量小、總體研發(fā)成熟度相對(duì)低，但考慮到新技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)預(yù)期今后可能形成一類，例如腫瘤新生抗原產(chǎn)品、細(xì)胞衍生物（如外泌體）等。因此筆者設(shè)置“其他”類將這些產(chǎn)品納入ATMP 的范疇，從而鼓勵(lì)創(chuàng)新型產(chǎn)品的研發(fā)申報(bào)。由于這一類產(chǎn)品創(chuàng)新性強(qiáng)，難以擬定適宜的文字描述，筆者通過例舉亞類來表述。這類產(chǎn)品主要包括新型遞送系統(tǒng)藥品（如細(xì)胞載體）、個(gè)性化靶點(diǎn)生物治療藥品（如腫瘤新生抗原藥品）、細(xì)胞衍生物藥品（如外泌體）、具有藥品屬性的組織工程藥品（如人工器官或組織）等。

考慮到基因治療產(chǎn)品中已經(jīng)包括基因遞送工具相關(guān)產(chǎn)品，但還有很多遞送系統(tǒng)將蛋白、小分子等遞送進(jìn)入細(xì)胞，筆者將這類除了遞送基因以外的遞送工具納入，包括遞送蛋白的脂質(zhì)納米粒、遞送小分子的囊泡類結(jié)構(gòu)載體等。細(xì)胞衍生物中的外泌體既可以作為載藥工具，也可以作為活性成分，其可能包裹蛋白或基因?；谖镔|(zhì)基礎(chǔ)可將其進(jìn)一步細(xì)分為天然外泌體藥物、基因工程化外泌體藥物、外泌體載藥藥品（小分子）。一些病毒、細(xì)菌等囊泡結(jié)構(gòu)藥物也可以由細(xì)胞分泌生產(chǎn)，如病毒樣顆粒，這類產(chǎn)品目前申報(bào)較少，后續(xù)出現(xiàn)時(shí)可通過具體問題具體分析，考慮是否可以納入細(xì)胞衍生物亞類。另外，目前大量申報(bào)的產(chǎn)品中有一類個(gè)性化腫瘤新生抗原產(chǎn)品，這類產(chǎn)品的活性成分可能包括基因修飾的細(xì)胞、DNA、RNA 甚至多肽?；谖镔|(zhì)基礎(chǔ)難以將這類產(chǎn)品納入細(xì)胞或基因治療藥品，因此考慮放置于其他類。

現(xiàn)階段細(xì)胞治療藥品主要以單一細(xì)胞類型為主要活性成分研發(fā)，逐漸有組合多種細(xì)胞類型的產(chǎn)品用于臨床試驗(yàn)。我國(guó)已有肝臟類器官等產(chǎn)品已開始用于臨床研究，腦、胃腸、胰腺類器官和人工角膜等一些組織工程產(chǎn)品也在迅速發(fā)展過程中。結(jié)合研發(fā)現(xiàn)狀，筆者考慮將具有藥品屬性的人工組織、器官類藥品納入其他類。對(duì)于異種移植產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)尚未出現(xiàn)此類藥品申報(bào)，專家建議目前暫不考慮納入異種移植。結(jié)合國(guó)際發(fā)展現(xiàn)狀，如果后續(xù)國(guó)內(nèi)出現(xiàn)遺傳修飾的動(dòng)物組織或者器官產(chǎn)品申報(bào)，考慮到該類產(chǎn)品涉及動(dòng)物檢疫和公共衛(wèi)生方面人畜共患病的防控，可能需要與其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)合監(jiān)管。

總結(jié)

ATMP 是當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具潛力和前景的發(fā)展方向，占據(jù)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)、國(guó)家戰(zhàn)略規(guī)劃的重要板塊。臨床價(jià)值引領(lǐng)、全產(chǎn)業(yè)鏈政策支持、前沿技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)、不斷的資本加持及科學(xué)嚴(yán)格審慎的監(jiān)管護(hù)航，將共同推動(dòng)我國(guó)先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，培育生物醫(yī)藥的新質(zhì)生產(chǎn)力，及時(shí)滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。

當(dāng)前階段生物醫(yī)藥整體行業(yè)遭遇資本寒冬，產(chǎn)品管線推進(jìn)受阻。目前上市產(chǎn)品數(shù)量有限，且產(chǎn)品定價(jià)高昂，醫(yī)療保險(xiǎn)尚未全面覆蓋，市場(chǎng)支付能力不足。在藥物供給、可及性及可負(fù)擔(dān)性方面尚存在較大缺口。

因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該對(duì)于這類產(chǎn)品的研究和發(fā)展需要給予更多的關(guān)注與支持，提供更多清晰明確的監(jiān)管政策和鼓勵(lì)措施。

本文提供的ATMP分類與定義的建議，總體分類框架及邏輯與國(guó)際主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)分類體系相接軌。有望為后續(xù)監(jiān)管分類相關(guān)的支持政策制定提供參考，并引導(dǎo)完善相應(yīng)技術(shù)指南、標(biāo)準(zhǔn)體系及國(guó)際監(jiān)管協(xié)調(diào)，從而進(jìn)一步提升ATMP的監(jiān)管效能，加速相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)申報(bào)及審批上市，助力滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。

參考消息：盧加琪,劉丹,寇雅真,王雪,陳昊,王文波,尹華靜,王晶,孫濤,韋薇,魯爽,王慶利,何伍,王濤*.我國(guó)先進(jìn)治療藥品的范圍及分類研究和建議[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2024(5):10-26.

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