背景

干細胞對再生醫(yī)學有著巨大的前景，因為它們可以無限擴展，產(chǎn)生移植所需的大量分化細胞。干細胞可以來源于胎兒來源、胚胎來源（胚胎干細胞或ESC）或從成人細胞類型（誘導多能干細胞或iPSC）重新編程。干細胞的一個獨特特性是它們能夠針對臨床感興趣的特定細胞類型，并且可以在體內(nèi)成熟為功能性細胞類型。

雖然已知胎兒或ESC衍生組織的移植會引發(fā)宿主免疫原性反應(yīng)，但使用源自自身iPSC的細胞類型的自體移植消除了組織排斥的風險并減少了對免疫抑制劑的需求。然而，即使有這些好處，細胞療法伴隨著研究人員開始克服的重大障礙。

在這篇綜述中，我們將討論確保干細胞療法在神經(jīng)退行性疾病（尤其是帕金森?。┲械陌踩?、有效性和臨床實用性的各個步驟。

主體

帕金森氏病 (PD) 是由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失引起的，是細胞替代療法的理想靶點。80年代后期使用胎兒中腦材料進行的早期試驗已經(jīng)為一些患者帶來了長期益處，但存在多個缺點，包括移植胎兒材料的非標準化和質(zhì)量控制，以及一些患者作為移植物引起的運動障礙結(jié)果。另一方面，ESCs和iPSCs等多能干細胞作為具有吸引力的細胞來源，因為它們可以無限期培養(yǎng)并且是無限的細胞來源。

近年來，干細胞技術(shù)和我們對ESC和iPSC發(fā)育潛力的理解不斷加深，目前日本正在對PD患者進行iPSC衍生多巴胺能細胞的臨床試驗。在此重點回顧中，我們將首先提供PD細胞療法的歷史方面，然后討論與基于干細胞的細胞移植的安全性和有效性相關(guān)的各種挑戰(zhàn)，以及這些障礙最終是如何克服的。

正文

前景可期！干細胞療法成為治療帕金森病的新時代

神經(jīng)變性廣泛涉及神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的進行性損失。最近的證據(jù)表明，神經(jīng)元甚至在神經(jīng)元死亡之前就開始失去其正常功能和形態(tài)，這表明簡單地防止這些神經(jīng)元死亡不太可能是一種有效的治療方法。因此，除非有保留神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的治療策略，否則細胞移植似乎仍然是最有效的方法。然而，在沒有深入了解疾病的生物學和病理機制的情況下，細胞替代療法在很大程度上仍然是一種經(jīng)驗性的“試錯”方法。

例如，與同時影響大腦多個區(qū)域的神經(jīng)退行性疾病相比，細胞移植對于PD可能更成功。在PD中，特定解剖區(qū)域（稱為黑質(zhì)致密部 (SNpc)）中的多巴胺能神經(jīng)元丟失。沿著黑質(zhì)紋狀體通路，SNpc多巴胺能神經(jīng)元支配背側(cè)紋狀體，在那里它們釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。

帕金森病胎兒細胞移植的歷史視角

自1980年代以來，胎兒中腦組織移植被認為是PD的治療方法。2001年進行了第一項比較胎兒腹側(cè)中腦組織移植與假手術(shù)對照的雙盲研究，其中接受雙側(cè)胎兒細胞注射到殼核的患者與假手術(shù)組相比表現(xiàn)出適度的恢復。60歲以上的老年患者沒有明顯改善，而在接受胎兒移植物的患者中，一些患者最終出現(xiàn)運動障礙和肌張力障礙。這些結(jié)論表明，移植的多巴胺能神經(jīng)元保持健康和功能，導致研究中的一些患者長期癥狀緩解。盡管一小部分移植神經(jīng)元發(fā)展出路易體，這可能表明宿主對移植物的疾病傳播，但這些患者中的大多數(shù)神經(jīng)元在十多年內(nèi)都是健康且有功能的。

簡而言之，將胎兒腹側(cè)中腦組織移植到 PD 患者的紋狀體中提供了細胞療法可以提供長期臨床益處的原理證明。

帕金森病的干細胞替代療法——障礙和解決方案

成功的細胞移植必須是安全的，受者耐受性良好，并且能有效逆轉(zhuǎn)疾病癥狀。已經(jīng)非常確定的是，紋狀體中多巴胺的丟失是PD的原因。左旋多巴是一種多巴胺前體，已被用于治療PD患者，因為它可以替代丟失的多巴胺。此外，大量動物研究表明，移植多巴胺能神經(jīng)元可改善PD動物的運動癥狀。盡管有足夠的證據(jù)支持多巴胺能細胞在臨床上與PD的細胞治療相關(guān)，但仍存在與其安全性和可重復性相關(guān)的方面。下面，我們列出了一些最終被克服的障礙，以便干細胞衍生物可以用于臨床。

障礙1 – 獲得用于移植的正確神經(jīng)細胞類型

障礙2 – 消除腫瘤發(fā)生的風險

障礙3 – 移植底板祖細胞、完全分化的SNpc多巴胺能神經(jīng)元或中間體？

PD是由SNpc中多巴胺能神經(jīng)元的丟失引起的，從直覺上講，移植完全分化的SNpc多巴胺能神經(jīng)元來替換丟失的神經(jīng)元是合乎邏輯的。

障礙4 – 干細胞來源：自體還是同種異體？胎兒、胚胎干細胞或iPSC衍生？

干細胞的初始來源是逃避免疫原性反應(yīng)需要解決的一個重要問題，尤其是在應(yīng)避免長期使用免疫抑制劑的情況下。由于組織排斥的風險極低，因此使用自體干細胞（源自人體的干細胞）對于移植來說是完美的。

雖然自體干細胞移植似乎是一個很好的解決方案，但許多實際和實施問題阻礙了它成為移植干細胞的最理想來源。

近年來，研究結(jié)果表明，ESC和iPSC衍生的移植物是移植的理想選擇，原因如下：

1) 來自ESC和iPSC的移植物產(chǎn)生的星形膠質(zhì)細胞較少；

2) 單細胞RNA-seq完全未檢測到血清素神經(jīng)元，證實了這些移植物的安全性；

3) 在源自ESC和iPSC的移植物中檢測到血管軟腦膜細胞，但在胎兒中腦衍生的移植物中未檢測到。提示這些腦血管細胞可以通過促進血腦屏障的快速再血管化和重建來促進移植物的存活和成熟。

干細胞移植技術(shù)在帕金森病的臨床研究進展

截止2022年12，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療帕金森的臨床研究項目有28項。

其中在中國有六項臨床試驗，干細胞治療帕金森的臨床試驗醫(yī)院分別是：

• 江蘇省蘇州市蘇州大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
• 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院
• 河北新療法生物制藥科技有限公司中國
• 上海東方醫(yī)院
• 上海東方醫(yī)院
• 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

在中國干細胞治療帕金森的臨床應(yīng)用

國內(nèi)在臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療帕金森的臨床研究也已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻：

廣東省中醫(yī)院內(nèi)六科研究者^[1]為9例PD患者經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射hUC-MSCs，治療后第28天患者的UPDRS評分較治療前顯著降低，可顯著改善患者的運動癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展；

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院等機構(gòu)^[2]對8 例PD患者經(jīng)頸動脈移植，1 個月后8 例患者UPDRS 評分顯著降低，運動癥狀明顯改善；

解放軍第303醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究者^[3]對38 例PD患者進行鞘內(nèi)注射hUC-MSCs，1個月后所有患者運動癥狀得到不同程度緩解，隨訪期間未出現(xiàn)過敏反應(yīng)或移植物抗宿主??；

中國醫(yī)科大學四平醫(yī)院等機構(gòu)研究者^[4]通過頸動脈移植途徑將hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)患者移植前后UPDRS評分顯著降低，患者行走姿勢、震顫程度，自主運動及坐、起運動能力得到提高，hUC-MSCs治療能夠有效控制帕金森病的發(fā)病進程，改善受損的腦組織功能，提高患者生活質(zhì)量；

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科等機構(gòu)研究者^[5]對15例帕金森患者采用頸動脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1 個月患者UPDRS 分值明顯降低，震顫、強直等癥狀改善明顯，提示hUC-MSCs治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能；

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院干細胞治療中心^[6]收治19例PD患者，給予鞘內(nèi)注射UC-MS治療，治療后患者無明顯不良反應(yīng),治療安全性良好，觀察治療后3個月多數(shù)患者癥狀改善, 尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容方面。

2022年4月28日，國家藥審中心正式公布受理了武漢睿健醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“睿健醫(yī)藥”）自主研發(fā)的帕金森管線人源多巴胺能前體細胞注射液NouvNeu001的IND申請。

結(jié)論

臨床前研究表明，干細胞療法治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。研究人員將進一步進行大樣本多中心隨機對照試驗進一步驗證療效及相關(guān)影響因素，長期隨訪進一步評估神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的有效性和安全性，制定綜合方案、探索移植最佳細胞數(shù)量、移植次數(shù)、療程等，進一步進行高效誘導分化，開展多巴胺能神經(jīng)元臨床應(yīng)用研究。

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