背景

干細(xì)胞對(duì)再生醫(yī)學(xué)有著巨大的前景，因?yàn)樗鼈兛梢詿o(wú)限擴(kuò)展，產(chǎn)生移植所需的大量分化細(xì)胞。干細(xì)胞可以來(lái)源于胎兒來(lái)源、胚胎來(lái)源（胚胎干細(xì)胞或ESC）或從成人細(xì)胞類型（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞或iPSC）重新編程。干細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特特性是它們能夠針對(duì)臨床感興趣的特定細(xì)胞類型，并且可以在體內(nèi)成熟為功能性細(xì)胞類型。

雖然已知胎兒或ESC衍生組織的移植會(huì)引發(fā)宿主免疫原性反應(yīng)，但使用源自自身iPSC的細(xì)胞類型的自體移植消除了組織排斥的風(fēng)險(xiǎn)并減少了對(duì)免疫抑制劑的需求。然而，即使有這些好處，細(xì)胞療法伴隨著研究人員開始克服的重大障礙。

在這篇綜述中，我們將討論確保干細(xì)胞療法在神經(jīng)退行性疾病（尤其是帕金森?。┲械陌踩?、有效性和臨床實(shí)用性的各個(gè)步驟。

主體

帕金森氏病 (PD) 是由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失引起的，是細(xì)胞替代療法的理想靶點(diǎn)。80年代后期使用胎兒中腦材料進(jìn)行的早期試驗(yàn)已經(jīng)為一些患者帶來(lái)了長(zhǎng)期益處，但存在多個(gè)缺點(diǎn)，包括移植胎兒材料的非標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制，以及一些患者作為移植物引起的運(yùn)動(dòng)障礙結(jié)果。另一方面，ESCs和iPSCs等多能干細(xì)胞作為具有吸引力的細(xì)胞來(lái)源，因?yàn)樗鼈兛梢詿o(wú)限期培養(yǎng)并且是無(wú)限的細(xì)胞來(lái)源。

近年來(lái)，干細(xì)胞技術(shù)和我們對(duì)ESC和iPSC發(fā)育潛力的理解不斷加深，目前日本正在對(duì)PD患者進(jìn)行iPSC衍生多巴胺能細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。在此重點(diǎn)回顧中，我們將首先提供PD細(xì)胞療法的歷史方面，然后討論與基于干細(xì)胞的細(xì)胞移植的安全性和有效性相關(guān)的各種挑戰(zhàn)，以及這些障礙最終是如何克服的。

正文

前景可期！干細(xì)胞療法成為治療帕金森病的新時(shí)代

神經(jīng)變性廣泛涉及神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的進(jìn)行性損失。最近的證據(jù)表明，神經(jīng)元甚至在神經(jīng)元死亡之前就開始失去其正常功能和形態(tài)，這表明簡(jiǎn)單地防止這些神經(jīng)元死亡不太可能是一種有效的治療方法。因此，除非有保留神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的治療策略，否則細(xì)胞移植似乎仍然是最有效的方法。然而，在沒有深入了解疾病的生物學(xué)和病理機(jī)制的情況下，細(xì)胞替代療法在很大程度上仍然是一種經(jīng)驗(yàn)性的“試錯(cuò)”方法。

例如，與同時(shí)影響大腦多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)退行性疾病相比，細(xì)胞移植對(duì)于PD可能更成功。在PD中，特定解剖區(qū)域（稱為黑質(zhì)致密部 (SNpc)）中的多巴胺能神經(jīng)元丟失。沿著黑質(zhì)紋狀體通路，SNpc多巴胺能神經(jīng)元支配背側(cè)紋狀體，在那里它們釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。

帕金森病胎兒細(xì)胞移植的歷史視角

自1980年代以來(lái)，胎兒中腦組織移植被認(rèn)為是PD的治療方法。2001年進(jìn)行了第一項(xiàng)比較胎兒腹側(cè)中腦組織移植與假手術(shù)對(duì)照的雙盲研究，其中接受雙側(cè)胎兒細(xì)胞注射到殼核的患者與假手術(shù)組相比表現(xiàn)出適度的恢復(fù)。60歲以上的老年患者沒有明顯改善，而在接受胎兒移植物的患者中，一些患者最終出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙和肌張力障礙。這些結(jié)論表明，移植的多巴胺能神經(jīng)元保持健康和功能，導(dǎo)致研究中的一些患者長(zhǎng)期癥狀緩解。盡管一小部分移植神經(jīng)元發(fā)展出路易體，這可能表明宿主對(duì)移植物的疾病傳播，但這些患者中的大多數(shù)神經(jīng)元在十多年內(nèi)都是健康且有功能的。

簡(jiǎn)而言之，將胎兒腹側(cè)中腦組織移植到 PD 患者的紋狀體中提供了細(xì)胞療法可以提供長(zhǎng)期臨床益處的原理證明。

帕金森病的干細(xì)胞替代療法——障礙和解決方案

成功的細(xì)胞移植必須是安全的，受者耐受性良好，并且能有效逆轉(zhuǎn)疾病癥狀。已經(jīng)非常確定的是，紋狀體中多巴胺的丟失是PD的原因。左旋多巴是一種多巴胺前體，已被用于治療PD患者，因?yàn)樗梢蕴娲鷣G失的多巴胺。此外，大量動(dòng)物研究表明，移植多巴胺能神經(jīng)元可改善PD動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)癥狀。盡管有足夠的證據(jù)支持多巴胺能細(xì)胞在臨床上與PD的細(xì)胞治療相關(guān)，但仍存在與其安全性和可重復(fù)性相關(guān)的方面。下面，我們列出了一些最終被克服的障礙，以便干細(xì)胞衍生物可以用于臨床。

障礙1 – 獲得用于移植的正確神經(jīng)細(xì)胞類型

障礙2 – 消除腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

障礙3 – 移植底板祖細(xì)胞、完全分化的SNpc多巴胺能神經(jīng)元或中間體？

PD是由SNpc中多巴胺能神經(jīng)元的丟失引起的，從直覺上講，移植完全分化的SNpc多巴胺能神經(jīng)元來(lái)替換丟失的神經(jīng)元是合乎邏輯的。

障礙4 – 干細(xì)胞來(lái)源：自體還是同種異體？胎兒、胚胎干細(xì)胞或iPSC衍生？

干細(xì)胞的初始來(lái)源是逃避免疫原性反應(yīng)需要解決的一個(gè)重要問題，尤其是在應(yīng)避免長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的情況下。由于組織排斥的風(fēng)險(xiǎn)極低，因此使用自體干細(xì)胞（源自人體的干細(xì)胞）對(duì)于移植來(lái)說是完美的。

雖然自體干細(xì)胞移植似乎是一個(gè)很好的解決方案，但許多實(shí)際和實(shí)施問題阻礙了它成為移植干細(xì)胞的最理想來(lái)源。

近年來(lái)，研究結(jié)果表明，ESC和iPSC衍生的移植物是移植的理想選擇，原因如下：

1) 來(lái)自ESC和iPSC的移植物產(chǎn)生的星形膠質(zhì)細(xì)胞較少；

2) 單細(xì)胞RNA-seq完全未檢測(cè)到血清素神經(jīng)元，證實(shí)了這些移植物的安全性；

3) 在源自ESC和iPSC的移植物中檢測(cè)到血管軟腦膜細(xì)胞，但在胎兒中腦衍生的移植物中未檢測(cè)到。提示這些腦血管細(xì)胞可以通過促進(jìn)血腦屏障的快速再血管化和重建來(lái)促進(jìn)移植物的存活和成熟。

干細(xì)胞移植技術(shù)在帕金森病的臨床研究進(jìn)展

截止2022年12，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療帕金森的臨床研究項(xiàng)目有28項(xiàng)。

其中在中國(guó)有六項(xiàng)臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞治療帕金森的臨床試驗(yàn)醫(yī)院分別是：

• 江蘇省蘇州市蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
• 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院
• 河北新療法生物制藥科技有限公司中國(guó)
• 上海東方醫(yī)院
• 上海東方醫(yī)院
• 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

在中國(guó)干細(xì)胞治療帕金森的臨床應(yīng)用

國(guó)內(nèi)在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森的臨床研究也已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻(xiàn)：

廣東省中醫(yī)院內(nèi)六科研究者^[1]為9例PD患者經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射hUC-MSCs，治療后第28天患者的UPDRS評(píng)分較治療前顯著降低，可顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展；

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等機(jī)構(gòu)^[2]對(duì)8 例PD患者經(jīng)頸動(dòng)脈移植，1 個(gè)月后8 例患者UPDRS 評(píng)分顯著降低，運(yùn)動(dòng)癥狀明顯改善；

解放軍第303醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究者^[3]對(duì)38 例PD患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射hUC-MSCs，1個(gè)月后所有患者運(yùn)動(dòng)癥狀得到不同程度緩解，隨訪期間未出現(xiàn)過敏反應(yīng)或移植物抗宿主?。?/p>

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)四平醫(yī)院等機(jī)構(gòu)研究者^[4]通過頸動(dòng)脈移植途徑將hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)患者移植前后UPDRS評(píng)分顯著降低，患者行走姿勢(shì)、震顫程度，自主運(yùn)動(dòng)及坐、起運(yùn)動(dòng)能力得到提高，hUC-MSCs治療能夠有效控制帕金森病的發(fā)病進(jìn)程，改善受損的腦組織功能，提高患者生活質(zhì)量；

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科等機(jī)構(gòu)研究者^[5]對(duì)15例帕金森患者采用頸動(dòng)脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1 個(gè)月患者UPDRS 分值明顯降低，震顫、強(qiáng)直等癥狀改善明顯，提示hUC-MSCs治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能；

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院干細(xì)胞治療中心^[6]收治19例PD患者，給予鞘內(nèi)注射UC-MS治療，治療后患者無(wú)明顯不良反應(yīng),治療安全性良好，觀察治療后3個(gè)月多數(shù)患者癥狀改善, 尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)、震顫、面容方面。

2022年4月28日，國(guó)家藥審中心正式公布受理了武漢睿健醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱“睿健醫(yī)藥”）自主研發(fā)的帕金森管線人源多巴胺能前體細(xì)胞注射液NouvNeu001的IND申請(qǐng)。

結(jié)論

臨床前研究表明，干細(xì)胞療法治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。研究人員將進(jìn)一步進(jìn)行大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證療效及相關(guān)影響因素，長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步評(píng)估神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的有效性和安全性，制定綜合方案、探索移植最佳細(xì)胞數(shù)量、移植次數(shù)、療程等，進(jìn)一步進(jìn)行高效誘導(dǎo)分化，開展多巴胺能神經(jīng)元臨床應(yīng)用研究。

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