概述：帕金森病 (PD) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，影響全球超過1000萬(wàn)人。這種疾病的癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化，包括顫抖、行走困難、僵硬以及其他使人衰弱的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)問題。PD是全世界干細(xì)胞研究特別活躍的領(lǐng)域，科學(xué)家們正在使用干細(xì)胞來更好地了解該疾病并尋找潛在的新療法。
在這個(gè)部分：
- 什么是帕金森??？
- 帕金森病目前如何治療？
- 我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解和治療帕金森病？
- 干細(xì)胞移植治療帕金森的臨床現(xiàn)狀如何？
- 查詢干細(xì)胞治療帕金森病臨床試驗(yàn)進(jìn)展鏈接
什么是帕金森??？
帕金森病 (PD) 是一種常見、慢性且無(wú)法治愈的大腦神經(jīng)退行性疾病。這種疾病的特點(diǎn)是大腦許多區(qū)域的特定腦細(xì)胞（神經(jīng)元）死亡，尤其是大腦底部（中腦）附近一個(gè)稱為“黑質(zhì)”結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵部位。雖然懷疑這種細(xì)胞死亡是由于遺傳和環(huán)境因素的某種結(jié)合，但這些神經(jīng)元死亡和帕金森病發(fā)作的根本原因在很大程度上是未知的。
帕金森病的特征是大腦許多區(qū)域和身體其他部位的細(xì)胞（神經(jīng)元）死亡。除了大腦底部（中腦）附近一個(gè)稱為“黑質(zhì)”結(jié)構(gòu)（以藍(lán)色顯示）的關(guān)鍵部位的神經(jīng)元丟失外，其他位置的神經(jīng)元也丟失，包括腦干區(qū)域（如圖所示）黑色）以及嗅球（綠色）和皮質(zhì)（灰色）。大腦外的細(xì)胞也會(huì)受到影響，包括腸道內(nèi)的細(xì)胞（未顯示）。
成人大腦包含大約860億個(gè)神經(jīng)元。神經(jīng)元使用稱為神經(jīng)遞質(zhì)的小分子作為它們之間進(jìn)行通信并在整個(gè)大腦中傳輸信號(hào)的一種方式。然而，并不是所有的神經(jīng)元都是一樣的，不同類型的神經(jīng)元使用不同的化學(xué)信使相互交流。就PD而言，中腦中死亡的一種主要神經(jīng)元使用一種稱為多巴胺的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行交流。正是這些神經(jīng)元和它們產(chǎn)生的多巴胺化學(xué)信號(hào)的缺失導(dǎo)致了PD患者的一些主要特征，最顯著的是運(yùn)動(dòng)緩慢和僵硬。
隨著時(shí)間的推移，隨著越來越多的這些細(xì)胞以及大腦不同部位的細(xì)胞死亡，癥狀會(huì)逐漸惡化，最終包括靜息性震顫、行走困難、一系列非運(yùn)動(dòng)問題，大約80%的患者在發(fā)病20年后出現(xiàn)癡呆。
帕金森病目前如何治療？
由于PD的許多主要特征是由釋放多巴胺的神經(jīng)元的喪失引起的，因此治療的重點(diǎn)是替代多巴胺或用模擬其作用的藥物（例如左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑）來模擬其作用，這些藥物已產(chǎn)生巨大的臨床益處自1960年代以來。然而，隨著時(shí)間的推移，這些藥物會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用，包括不穩(wěn)定的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)和不??自主運(yùn)動(dòng)（運(yùn)動(dòng)障礙）以及神經(jīng)精神問題。因此，這些需要持續(xù)服用的藥物會(huì)產(chǎn)生問題，這些問題最終可能與它們用于治療的疾病一樣有問題。
對(duì)于疾病的晚期階段，也可以使用侵入性腦深部手術(shù)刺激，但并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，并且與藥物選擇一樣，可能只能暫時(shí)緩解癥狀。
我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解和治療帕金森?。?/strong>
干細(xì)胞正以多種方式用于了解疾病過程并尋找可能治療PD的新方法。通過在實(shí)驗(yàn)室中使用干細(xì)胞
- (1) 通過在顯微鏡下研究受影響的神經(jīng)元來模擬疾病或
- (2) 將健康的神經(jīng)元移植到患者體內(nèi)以替換因疾病而丟失的細(xì)胞，干細(xì)胞正在幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的有關(guān)疾病如何引發(fā)以及有朝一日如何治療的線索。
干細(xì)胞移植治療帕金森的作用機(jī)制
1、細(xì)胞替代作用
MSC是一種具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化?？蒲腥藛T將MSC移植入帕金森病動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的行為學(xué)得到顯著改善，更重要的是在大腦中發(fā)現(xiàn)GFP標(biāo)記的酪氨酸羥化酶（TH）陽(yáng)性細(xì)胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。
2、免疫調(diào)節(jié)作用
MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是其強(qiáng)大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，可以與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，通過直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。研究發(fā)現(xiàn)MSC可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低促炎因子水平，促進(jìn)α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，這種抗炎效應(yīng)能有效保護(hù)因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。
3、神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用
MSC可以分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。研究發(fā)現(xiàn)MSC的外泌體通過p38、ERK和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡。
4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用
帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進(jìn)血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪來源的干細(xì)胞能促進(jìn)血管生成，其可以應(yīng)用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達(dá)可以提升MSC的血管生成能力。
5、改善細(xì)胞代謝作用
MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細(xì)胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療疾病的目的?？蒲腥藛T進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MSC可以將正常線粒體轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細(xì)胞中，從而顯著改善受損微血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體活性。
干細(xì)胞移植治療帕金森的臨床現(xiàn)狀如何？
截止2022年11，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療帕金森的臨床研究項(xiàng)目有27項(xiàng)。
2018年8月，日本批準(zhǔn)首次使用源自iPS細(xì)胞的多巴胺生成細(xì)胞進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，而美國(guó)則可能于 2018 年底或2019年初開始使用源自胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)元進(jìn)行試驗(yàn)。
在歐洲，類似的工作可能會(huì)在2021年左右首次進(jìn)入人體試驗(yàn)。澳大利亞使用非胚胎干細(xì)胞來源的試驗(yàn)始于2016年，但與該試驗(yàn)的各個(gè)方面相關(guān)的問題已經(jīng)提出，包括細(xì)胞的來源、移植細(xì)胞的類型，以及臨床前數(shù)據(jù)的可用性和透明度。
2021年6月23日，美國(guó)休斯頓地區(qū)非營(yíng)利組織希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會(huì)（HBSCRF）獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)開展一項(xiàng)關(guān)于同種異體脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞，多次靜脈輸注，治療帕金森的2期臨床試驗(yàn)（NCT04928287），旨在評(píng)估該療法的有效性和安全性，以及在改善帕金森病患者日常生活活動(dòng)和生活質(zhì)量方面的作用。
這項(xiàng)納入60名患者的試驗(yàn)是FDA獲批HBSCRF針對(duì)帕金森病進(jìn)行的第2項(xiàng)臨床試驗(yàn)。HBSCRF此前已經(jīng)開展了一項(xiàng)自體脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞的雙盲安慰劑對(duì)照研究，納入了24名帕金森病患者。HBSCRF可能是美國(guó)第一個(gè)針對(duì)同一疾病同時(shí)進(jìn)行自體細(xì)胞和同種異體細(xì)胞治療評(píng)估的研究組織。
我國(guó)實(shí)行干細(xì)胞項(xiàng)目備案制度之后，已有三個(gè)關(guān)于帕金森的項(xiàng)目獲批：世界第一例胚胎干細(xì)胞來源的多巴胺神經(jīng)元治療帕金森病的手術(shù)在我國(guó)進(jìn)行。
許多研究小組正在共同努力了解和尋找PD的潛在治療方法，他們的全球聯(lián)盟處于目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)基于干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)的前沿，包括日本、美國(guó)和歐洲的試驗(yàn)。這種國(guó)際合作對(duì)于加速研究和協(xié)調(diào)新的潛在細(xì)胞PD療法的安全性和有效性測(cè)試非常重要。
查詢干細(xì)胞治療帕金森病臨床試驗(yàn)進(jìn)展鏈接
結(jié)語(yǔ)：帕金森病從被發(fā)現(xiàn)以來,其相關(guān)研究已經(jīng)走過了近200年歷程。通過細(xì)胞移植治療帕金森病近30年的研究，干細(xì)胞移植治療帕金森病的方法是可行的。
從胚胎干細(xì)胞到誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞，科學(xué)家們正在嘗試多種途徑來提高帕金森患者的生活質(zhì)量，隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展，用于干細(xì)胞移植治療帕金森病的技術(shù)在不斷探索和優(yōu)化，為實(shí)現(xiàn)治療帕金森病提供了希望。
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