介紹

如今，急性腎損傷 (AKI) 非常普遍。它具有多因素病因，影響所有年齡、性別和種族的人。它的治療基本上支持腎功能替代，因此應(yīng)研究新的治療方法，如間充質(zhì)干細(xì)胞療法 (MSCs)。

方法

這篇綜述涵蓋了我們對(duì)MSCs在AKI臨床前模型中的主要作用機(jī)制的理解，這些模型通過(guò)腎蒂鉗夾缺血再灌注、化療（順鉑）和小型和大型動(dòng)物的腎移植，以及因缺血導(dǎo)致的AKI患者的結(jié)果和腎移植。

結(jié)果

間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)多種機(jī)制在AKI的臨床前研究中發(fā)揮作用，例如抗炎、抗細(xì)胞凋亡、氧化抗應(yīng)激、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成。在人類中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全有效的。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷非常有前途，應(yīng)該與其他現(xiàn)有方法相結(jié)合，成為AKI患者治療的一部分，有助于加速康復(fù)和/或減緩慢性腎病的進(jìn)展。需要隨機(jī)、多中心對(duì)照研究來(lái)開發(fā)可靠的方案，以驗(yàn)證使用MSC進(jìn)行的基于群體的細(xì)胞療法。

目錄

• 介紹
• 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCS)
• 在小動(dòng)物中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷
• 在人類中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷
• 結(jié)論

介紹

在當(dāng)前的審查中，我們將解決間充質(zhì)干細(xì)胞療法 (MSC) 的挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些細(xì)胞已經(jīng)在人體臨床研究中進(jìn)行了測(cè)試。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCS)

MSC也稱為基質(zhì)干細(xì)胞，是一種多樣化的細(xì)胞群，對(duì)不同器官和組織具有廣泛的潛在治療應(yīng)用。MSC 可以來(lái)源于許多組織來(lái)源，與其可能普遍存在的分布一致。

這些細(xì)胞的特征在于克隆形成、自我更新、不同譜系的分化以及具有某些損傷的器官的再生。國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)提出了一系列定義人類間充質(zhì)干細(xì)胞（H-MSCs）的標(biāo)準(zhǔn)，即：

（1）在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下對(duì)塑料的粘附性；

(2)在CD34、CD45、HLA-DR、CD14或CD11b、CD79a或CD19不存在的情況下表達(dá)CD73、CD90、CD105表面分子；

(3) 成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞的體外分化能力。這些標(biāo)準(zhǔn)的建立是為了標(biāo)準(zhǔn)化從人類中分離 MSCs，但可能不適用于其他哺乳動(dòng)物。

在小動(dòng)物中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷

在圖1，我們描述了從不同部位提取的MSCs在臨床前急性嚙齒動(dòng)物模型中的主要作用，包括通過(guò)腎蒂鉗夾的IRAKI、化療AKI（順鉑）和腎移植本身。

盡管有證據(jù)表明MSCs細(xì)胞療法有助于改善AKI，但為了成功建立這種療法，還需要克服一些挑戰(zhàn)，例如確定最佳給藥途徑、每次給藥的細(xì)胞數(shù)量以及注射，MSCs遷移到急性和慢性腎損傷的最佳策略，了解MSCs與其他組織細(xì)胞之間的相互作用，并確定MSCs的不良反應(yīng)（體內(nèi)分化差和腫瘤形成）。

評(píng)估MSCs在小動(dòng)物慢性和急性腎損傷模型中的治療效果的薈萃分析研究表明，不同給藥方式（動(dòng)脈、靜脈或腎臟）對(duì)腎臟再生有益。然而，有人認(rèn)為動(dòng)脈途徑比靜脈途徑更有效地使腎臟再生。靜脈內(nèi)，細(xì)胞數(shù)量、多次注射和細(xì)胞大小會(huì)增加肺部滯留的機(jī)會(huì)。雖然局部實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥對(duì)腎臟修復(fù)也有有益作用，但這種途徑在臨床應(yīng)用中不太實(shí)用，特別是因?yàn)槟I臟疾病是彌漫性的。

可能對(duì)MSCs的治療潛力產(chǎn)生不利影響的一個(gè)關(guān)鍵方面是損傷部位的炎癥環(huán)境，因?yàn)樗赡苤苯佑绊戇@些細(xì)胞的存活和并入受傷組織。因此，M2巨噬細(xì)胞衍生的抗炎細(xì)胞因子（IL-10、TGF-?1、TGF-?3和VEGF）有利于MSC的生長(zhǎng)，而M1巨噬細(xì)胞衍生的促炎細(xì)胞因子（IL-1?、IL ?6、TNF-α和IFN-ψ)在體外抑制MSCs的生長(zhǎng)。這一觀察結(jié)果表明，MSC注射的時(shí)機(jī)對(duì)于組織修復(fù)的成功至關(guān)重要。

然而，仍然需要對(duì)腎臟模型進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評(píng)估這種從免疫特權(quán)到 MSC 免疫原性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的范例。

在人類中使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療急性腎損傷

全球注冊(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)量和提交給美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 的研究性新藥 (IND) 申請(qǐng)最近有所增加，供體和組織來(lái)源以及治療目的的多樣性也有所增加，盡管存在相當(dāng)大的異質(zhì)性協(xié)議。

大多數(shù)MSC試驗(yàn)包括發(fā)生在美國(guó)、歐洲和中國(guó)的同種異體細(xì)胞：僅第1期 (26%)、第1/2期 (40.6%)、僅第2期 (22.5%)、第2/3期 (3.8%)、第3階段 (6.7%) 和第4階段 (0.3%)。2019年，報(bào)告了887項(xiàng)H-MSC研究，其中5%僅針對(duì)腎臟疾病，包括AKI、DKD（糖尿病腎?。⒛I移植和腎炎等。

基于MSC的治療的另一個(gè)關(guān)鍵方面是從患有慢性疾?。ɡ鏒M）的個(gè)體中分離MSC，用于自體移植。因此，與從非糖尿病個(gè)體獲得的AT-MSC相比，從糖尿病供體獲得的AT-MSC表現(xiàn)出更高水平的細(xì)胞衰老和細(xì)胞凋亡，以及成骨和軟骨分化能力降低。

同樣，接受同種異體UC-MSC (1×10⁶/kg) 治療的2型糖尿病患者，通過(guò)靜脈注射，隨后進(jìn)行胰腺內(nèi)血管內(nèi)注射，在12個(gè)月的隨訪后顯示葡萄糖和糖化血紅蛋白水平降低，以及全身炎癥標(biāo)志物（IL-1?和IL-6）和T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD3和CD4）。C肽水平也有所改善，胰島素需求減少了約30%。因此，基于使用MSCs的同種異體移植與自體移植需要在DKD的情況下進(jìn)一步研究。

另一方面，在缺血性心肌病患者中，同種異體和自體BM-MSC同樣安全有效。

在表1和2，我們描述了AKI場(chǎng)景中人類MSCs的主要研究和腎移植后，分別在表2，我們描述了評(píng)估移植初期和后期安全性和有效性的兩項(xiàng)研究。

目前，有十多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究涉及大量接受腎移植的患者，這意味著超過(guò)一千人。我們重點(diǎn)介紹了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究，其中包括在第6周和第7周接受腎移植和注射兩劑自體MSCs的個(gè)體，以及阿侖單抗誘導(dǎo)后使用依維莫司維持治療并從第8周起停用他克莫司。

dy	Stage	Type of AKI	Number of patients	Type of MSCs	Site of extraction of the MSCs /Route of administration	Dose (cells per kg of weight x 106) / number of doses	Time of infusion of MSCs	Main findings
Togel et al., 2012	I	Ischemia after cardiac surgery	15, separated in low (n=5), intermediate (n=5), and high (n=5) doses	Allogenic	Bone marrow /Intra-aortic (suprarenal)	Evaluation of scaled doses (quantity?) /Single dose	During surgery	–Administration of MSCs is safe–Reduction of AKI to 0% (versus 20%)–Reduction in 40% of the time of hospitalization and hospital readmission rates
Swaminathan et al., 2018	II	Ischemia after cardiac surgery	156, 27 centers: –67: MSCs–68: controls	Allogenic	AC607 MSCs (Allocure) – Bone marrow /Intra-aortic (suprarenal)	2.0 /Single dose	48h after AKI (preoperative creatinine: 1.3±0.6 mg/dl; pre-treatment creatinine 2.1±0.7 mg/dl)	–Administration of MSCs is safe–No difference in the number of days for recovery from AKI–No difference in mortality after 30 days

Study	Induction therapy	Maintenance therapy	Number of patients/type of donor	Type of MSCs	Site of extraction of the MSCs /Route of administration	Dose (cells per kg of weight x 106) / number of doses	Time of infusion of MSCs	Main findings
Perico et al. (2011)	rATG (0.5 mg/kg/day, days 0-6; Basiliximab (20 mg, days 0 and 4); steroids (days 0-7)	CSA, MMF	2 / LRD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	1.7-2.0 / single dose	Day 7	–↑ Tregs/Memory CD8 lymphocytes ratio–Pulse with MP in the third week (↑ creat)–Absence of DSA class I and class II
Tan et al. (2012)	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4) only in the control group	ICN, MMF, steroids:	159 / LRD: –53: standard CNI group–53: standard CNI group + MSCs–53: 80% CNI group + MSCs	Autologous	Bone marrow / Intravenous	1.0 – 2.0	Days 0 and 14	–↓ acute rejection in 6 months (~ 7% versus 21.6%)–↓ viral infection (~ 9% versus 29%)–no difference in eGFR in 12 months
Perico et al. (2013)	rATG (0.5 mg/kg/day, days 0-6; steroids (days 0-7)	CSA, MMF	2 / LRD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	2.0 /single dose	Day 1	–↑ Tregs/Memory CD8 lymphocytes ratio–Acute cellular rejection in 1 patient
Reinders et al. (2013)	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4)	CNI, MMF, steroids	6 / LRD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	1-2 /2 doses with a 1-week interval	6-10 months: SCR with 4 weeks or SCR and/or IF/TA with 6-10 months in renal biopsy	–improvement of tubulate in the absence of IF/TA–5/6 patients: reduction of specific lymphocyte proliferation to the in vitro donor
Peng et al. (2013)	Cyclophosphamide 200 mg/day for 3 days and MP for 3 days (750 mg/250 mg and 250 mg/day)	TAC, MMF, steroids	12 / LRD (6 controls and 6 with 50% TAC and MSCs)	Allogeneic	Bone marrow / Intravenous	5.0 via the renal artery and 2.0 intravenously / 2 doses	Renal artery on the day of the transplant and intravenous after 1 month	–no difference in acute rejection and in eGFR after 12 months–MSCs group: higher levels of B-lymphocytes after 3 months–Absence of chimerism after 3 months
Reinders et al. (2015) Stage Ib; Neptune Study	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4)	CNI, MMF, steroids	10 / LRD	Allogeneic	Bone marrow / Intravenous	2.5 2 doses(1-week interval)	25 and 26 weeks	–Ongoing study–Primary outcomes: acute rejection confirmed by biopsy and renal graft loss–Secondary outcomes: fibrosis, DSA, immunological tests, eGFR, opportunistic infections
Mudrabettu et al. (2015)	rATG (1 mg/kg) for 3 consecutive days	TAC, MMF, steroids	4/ LRD and LUD	Autologous	Bone marrow / Intravenous	0.21-2.4/ 2 doses	1 day before transplantation and 1 month after transplantation	–No early or late dysfunction of renal graft–Absence of viral infection–↑ Tregs–↓ proliferation of CD4 lymphocytes
Pan et al. (2016)	Cyclophosphamide 200 mg/day for 3 days and MP for 3 days (750 mg/250 mg and 250 mg/day)	TAC, MMF, steroids	32 (16 controls and 16 treated with 50% TAC and MSCs) / LRD	Allogeneic	Bone marrow/ Renal artery and intravenous	5.0 via renal artery and 2.0 intravenously / 2 doses	Renal artery on the day of the transplant and intravenous after 1 month	–No difference in acute rejection, renal graft survival, serum creatinine, and eGFR–Absence of changes in responses to donor alloantigens in vitro–Immunophenotyping comparable of subpopulations of T lymphocytes
Sun et al. (2018)	rATG (50 mg/day, for 3 consecutive days)	CNI, MMF, steroids	42 (21 controls and 21 treated with and MSCs) / DD	Allogeneic	Umbilical cord/ Intravenous + Renal artery	2.0 Intravenously and 5.0 via renal artery / single doses on each route	Intravenous: 30 minutes before the renal transplantation/ Renal artery at the time of transplantation	–No difference in delayed renal graft function, acute rejection, eGFR, patient and renal graft survival after 12 months
Vanikar et al. (2018)	Protocol for induction of tolerance: non-myeloablative therapy with Bortezomib, MP, rATG, and Rituximab	No conventional immunosuppression	10 / LRD	Allogeneic	Hematopoietic cells of the bone marrow and adipose tissue /Intraportal	0.22 ±0.16 of CD34+ cells from bone marrow mixed with 0.19 ±0.09 of MSCs of adipose tissue	14 days before the transplant	–Acute cellular rejection: 3 patients (155 days, 33.4 months and 1.4 year)–Patient survival: 100% (2 years), 90% (3 years), and 80% (6 years): n= 1 pneumonia; n =1 sudden death and chronic graft dysfunction–Renal graft survival censored to death in 6 years: 90% (n=1 loss due to IF/TA)–2 patients with DSA, but without graft dysfunction–5 with conventional immunosuppression and 2 with mycophenolate–Serum creatine: 1.44± 0.41 mg/dl after 6 years
Erpicum et al. (2019)	Basiliximab (20 mg, days 0 and 4)	TAC, MMF and steroids (39% discontinued)	20 (10 controls and 10 treated with MSCs) /DF	Allogeneic	Bone marrow / Intravenous	mean 2.4 (2.0-2.6) / single dose	3 ± 2 days after the transplant (2-5 days variation)	–1 patient with acute myocardial infarction 3 hours after infusion of MSCs–↑ Tregs in 30 days, but no difference after 1 year–No difference in proliferation of B lymphocytes–No difference in acute rejection and opportunistic infections – No difference in eGFR after 1 year–4 patients developed antibodies anti-MSCs (only 1 with MFI > 1,500)

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)多種機(jī)制在AKI的臨床前研究中發(fā)揮作用，例如抗炎、抗細(xì)胞凋亡、氧化抗應(yīng)激、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成。這些好處也可以解釋該療法對(duì)人類的許多積極影響。

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