卵巢早衰 (POF) 影響1%的40歲以下女性，導(dǎo)致不孕。POF的臨床癥狀包括低雌激素、缺乏成熟卵泡、高促性腺激素和閉經(jīng)。POF可由遺傳缺陷、自身免疫性疾病和環(huán)境因素引起。

POF的常規(guī)治療成功率仍然有限。因此，一種創(chuàng)新的治療策略，如使用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs) 再生早產(chǎn)卵巢，可以成為一種選擇。

為了總結(jié)其他研究和臨床試驗(yàn)的所有理論框架，這篇評(píng)論文章重點(diǎn)介紹了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的所有結(jié)果、優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。到目前為止，數(shù)據(jù)顯示有關(guān)使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的有希望的結(jié)果。相對(duì)較低的免疫原性、多能性、多來(lái)源、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、生產(chǎn)方便、高效和供體/受體友好性等多種特性使臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療卵巢早衰的良好選擇。

據(jù)報(bào)道，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)同時(shí)刺激旁分泌方式的眾多途徑來(lái)影響和增強(qiáng)受傷組織再生的所有階段，這些途徑參與控制卵巢纖維化、血管生成、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡。此外，一些研究表明，干細(xì)胞治療可以導(dǎo)致激素水平恢復(fù)、卵泡激活和卵巢功能恢復(fù)。因此，關(guān)于使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的所有現(xiàn)有結(jié)果鼓勵(lì)研究人員進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

介紹

卵巢是女性體內(nèi)復(fù)雜而重要的生殖器官。多種因素會(huì)影響卵巢功能，導(dǎo)致女性不孕。卵巢的外層包含稱為卵泡的獨(dú)特結(jié)構(gòu)。這些卵泡產(chǎn)生卵母細(xì)胞（未成熟卵），卵母細(xì)胞通過(guò)稱為卵泡發(fā)生的過(guò)程成熟為可受精卵。

卵巢卵泡包括三類細(xì)胞：卵母細(xì)胞、卵泡膜和顆粒細(xì)胞。卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育取決于卵泡刺激素 (FSH) 和黃體生成素 (LH) 受體，它們存在于顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞中。卵泡發(fā)生是一個(gè)精心計(jì)劃和規(guī)范的過(guò)程。該過(guò)程涉及原始卵泡發(fā)育成初級(jí)卵泡、腔前卵泡和最終的竇卵泡。排卵發(fā)生在這個(gè)階段之后（圖1）。

在女性的生育期，原始卵泡的數(shù)量是有限的。據(jù)說(shuō)女性在儲(chǔ)備耗盡時(shí)進(jìn)入了生殖衰老或更年期。在女性的整個(gè)生育期中，只有大約400個(gè)卵泡會(huì)發(fā)育和排卵，而大部分卵泡永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)育。由于影響卵巢的各種生殖異常導(dǎo)致不適、月經(jīng)不調(diào)、泌尿系統(tǒng)問(wèn)題、不孕癥和妊娠失敗，卵巢可能會(huì)停止功能。其中，卵巢早衰 (POF)/原發(fā)性卵巢功能不全 (POI)、多囊卵巢綜合征 (PCOS)、Asherman綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥和先兆子癇是最常見(jiàn)的女性生殖障礙。

卵巢早衰的病理生理學(xué)

POF的主要原因包括醫(yī)源性因素，如盆腔手術(shù)和化療，環(huán)境因素，如病毒感染、輻射和毒素，自身免疫性疾病和抗卵巢抗體導(dǎo)致卵巢損傷，以及遺傳變化，如點(diǎn)突變，涉及X染色體或常染色體的染色體失衡（圖2）。

卵巢早衰的常規(guī)治療方法

由于POF的復(fù)雜性，已經(jīng)提出了幾種治療方法。然而，它們都沒(méi)有顯示出足夠成功地作為可靠的一線替代品。POF的治療包括激素替代療法、雄激素、咨詢、合成的生物同質(zhì)性激素、脫氫表雄酮、捐贈(zèng)的卵母細(xì)胞、運(yùn)動(dòng)和飲食以及干細(xì)胞治療（圖2）。

與卵巢早衰常規(guī)治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

POF病因復(fù)雜，主要有常染色體遺傳異常、X染色體異常、免疫紊亂、酶缺乏等。在年輕人中，由化療藥物引起的POF更為明顯。激素替代療法 (HRT) 是最普遍的POF治療方法。另一方面，HRT在提高生育率方面的作用仍有爭(zhēng)議。應(yīng)使用替代療法來(lái)減輕與POF相關(guān)的癥狀和風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镠RT被認(rèn)為對(duì)有卵巢癌或乳腺癌病史的女性是危險(xiǎn)的；它還會(huì)增加血栓、癌癥、中風(fēng)和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于大多數(shù)POF女性來(lái)說(shuō)，捐卵是最后也是最有希望的選擇。然而，捐贈(zèng)的卵子供應(yīng)有限，接受這些卵子的患者將無(wú)法生育自己的親生孩子。

因此，專家們正在尋找更有效和創(chuàng)新的POF治療方法。由于與用于治療POF和不同類型不孕癥的HRT療法相關(guān)的不良反應(yīng)，科學(xué)家們正在轉(zhuǎn)向替代療法，例如干細(xì)胞療法，以治療POF和其他類型的不孕癥。間充質(zhì)干細(xì)胞移植似乎是一種潛在的治療選擇。

干細(xì)胞療法治療卵巢早衰

最近，SC療法被提議作為治療多種疾病的潛在替代品，并被歸類為再生醫(yī)學(xué)。干細(xì)胞可以分化和自我更新來(lái)修復(fù)和恢復(fù)受損的組織或細(xì)胞。干細(xì)胞是在胚胎、胎兒和成年生命階段發(fā)現(xiàn)的未特化、未分化的細(xì)胞。

干細(xì)胞可能存在于人體的許多部位，并根據(jù)它們的來(lái)源進(jìn)行分類，如皮膚和脂肪、臍帶、羊水、胎盤(pán)和骨髓。一些主要的干細(xì)胞類型，如ESCS：胚胎干細(xì)胞；MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞；SSCs：精原干細(xì)胞；iPSCs：誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞已全部用于干細(xì)胞治療不孕癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)

間充質(zhì)干細(xì)胞是從基質(zhì)組織中提取的多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，具有可塑性粘附、自我更新和多向分化能力。許多專家認(rèn)為，移植間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是最有效、最成功的細(xì)胞治療方法。這些細(xì)胞通過(guò)同時(shí)刺激多種途徑（營(yíng)養(yǎng)、旁分泌、免疫調(diào)節(jié)和分化）來(lái)影響和增強(qiáng)受傷組織再生的所有階段。

MSCs起源于人體的多個(gè)部位，包括骨髓、羊膜、羊水、牙組織、子宮內(nèi)膜、月經(jīng)血、肢芽、外周血、胎膜和胎盤(pán)、皮膚和包皮、唾液腺、沃頓氏膠、亞羊膜臍帶內(nèi)膜和滑液（圖2）。

MSCs 通過(guò)直接分化和旁分泌作用提供治療優(yōu)勢(shì)，后者現(xiàn)在被認(rèn)為是最關(guān)鍵的治療機(jī)制。

多項(xiàng)人體試驗(yàn)已證明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可恢復(fù)卵巢功能并為女性不孕癥提供健康治療。從各種組織和器官（包括胎盤(pán)、骨髓、脂肪組織和子宮內(nèi)膜）中提取的MSCs可促進(jìn)卵泡發(fā)育并改善卵母細(xì)胞的發(fā)育和質(zhì)量、排卵和生育能力，作為POF的治療方法。

人臍帶作為人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs) 的來(lái)源

人臍帶是MSCs的良好來(lái)源。與骨髓干細(xì)胞不同，從人臍帶中提取的MSCs采集起來(lái)更快、更無(wú)痛。在臍帶的維管組織和沃頓氏膠質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了MSCs。這些細(xì)胞在組織修復(fù)、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和抗癌能力方面表現(xiàn)出與骨髓細(xì)胞相同的三重活性。其他多能或胚胎干細(xì)胞可以使用 hUC-MSC 作為營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。

UC-MSCs可以道德上可接受的和非侵入性的方式獲得，并且可以在擴(kuò)展后產(chǎn)生大量的UC-MSCs。臍帶 (UC) 包含一條臍靜脈 (UCV) 和兩條臍動(dòng)脈 (UCA)，均嵌入沃頓氏膠質(zhì) (WJ) 內(nèi)，沃頓氏膠質(zhì) (WJ) 是一種被羊膜上皮覆蓋的特定粘液結(jié)締組織（圖3）。

hUC-MSC可來(lái)源于臍帶的白色肉質(zhì)，稱為沃頓氏膠質(zhì) (WJ- MSC )、臍帶血 (UC-MSC)或人臍帶血管周圍干細(xì)胞 (HUCPVC ) 。盡管UC血 (UCB) 和臍帶 (UC) 通常在分娩后作為醫(yī)療廢物丟棄，但它們提供了豐富的干細(xì)胞來(lái)源。從UCB中鑒定出至少三種類型的干細(xì)胞，包括內(nèi)皮祖細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和造血干細(xì)胞 (HSC)。已從許多臍帶隔室中分離出MSC。MSCs已從臍帶血中分離出來(lái)，在沃頓氏膠和臍靜脈內(nèi)皮下：血管周圍區(qū)、羊膜下和血管間位點(diǎn)。UC-MSC相對(duì)于其他MSC來(lái)源的優(yōu)勢(shì)是非侵入性檢索、現(xiàn)成使用和高豐度。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)

臍帶在出生后通常作為醫(yī)療廢物丟棄；因此，由于該程序是非侵入性的，因此排除了對(duì)其訪問(wèn)的道德?lián)鷳n。

UC-MSC與其他來(lái)源的MSC 一樣，具有獨(dú)特的自我更新能力，同時(shí)保持其多能性（發(fā)育成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肝細(xì)胞和神經(jīng)元的能力）。

干細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用而不是發(fā)育成特定細(xì)胞來(lái)增加卵巢功能。

UC-MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性也引起了人們的興趣。UC-MSCs現(xiàn)在被強(qiáng)調(diào)為一種潛在的適應(yīng)性再生醫(yī)學(xué)和免疫治療策略。UCMSCs幾乎沒(méi)有什么特殊的特性可以維持，即快速自我更新、低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、低免疫排斥幾率、較少倫理問(wèn)題、無(wú)創(chuàng)無(wú)痛采集以及易于批量生產(chǎn)。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用

hUC-MSCs具有高細(xì)胞因子分泌特征，使其增殖更快、分化更有效且免疫原性低。其中包括白細(xì)胞介素 (IL)、集落刺激因子 (CSF)、腫瘤壞死因子 (TNF)、干擾素 (IFN)、趨化因子和 TGF。這些細(xì)胞因子參與 UCMSC 的歸巢、抗炎、遷移、抗促血管生成和凋亡途徑。幾項(xiàng)研究表明，這些UCMSCs可以通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子和其他參與增殖和組織形成的因子來(lái)修復(fù)受損的卵巢功能。以下是對(duì)干細(xì)胞被認(rèn)為具有的基本作用機(jī)制的擬議解釋（圖4）。

據(jù)報(bào)道，用hUC-MSCs處理的卵巢顯示，在循環(huán)愈合過(guò)程中，卵巢生態(tài)位中的血管形成增加，并且可能有助于血管生成背景下的卵巢恢復(fù)。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用

hUC-MSC是MSC的豐富來(lái)源，可顯示干細(xì)胞特異性標(biāo)記物，可分化為各種類型的中胚層細(xì)胞，用于免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和組織修復(fù)。 MSCs已被證明通過(guò)控制巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量在卵巢生態(tài)位中表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)能力。MSC與先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞相互作用，以顯示免疫調(diào)節(jié)特性。MSC控制T細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能。MSCs僅在受限的靶組織中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能；它們沒(méi)有系統(tǒng)性影響。因此，它們不會(huì)全身性地抑制免疫系統(tǒng)。

此外，據(jù)報(bào)道，hUC-MSC可通過(guò)調(diào)節(jié) (Th1/Th2) T-helper-1和T-helper-2細(xì)胞因子的比例以及 (NK) 自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量來(lái)恢復(fù)POF小鼠的卵巢功能。另外，MSCs具有免疫調(diào)節(jié)作用，使其成為免疫介導(dǎo)的POF的前瞻性治療選擇。因此，需要更全面的過(guò)程來(lái)提高M(jìn)SC的治療效果，并為其臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

使用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床試驗(yàn)

第一項(xiàng)臨床研究是在使用骨髓 (BM) 的MSCs的人身上進(jìn)行的，通過(guò)髂嵴抽吸進(jìn)行細(xì)胞收集、干細(xì)胞分離和體外培養(yǎng)方法。

Gupta等人報(bào)道了一項(xiàng)干細(xì)胞療法，一名45歲的圍絕經(jīng)期婦女生下了一名重2.7公斤的女?huà)搿?/strong>

對(duì)10名POF年輕女性采用類似技術(shù)的陽(yáng)性結(jié)果顯示，兩名患者恢復(fù)了月經(jīng)，并成功懷孕。

與另一項(xiàng)針對(duì)30名POF女性（18-40歲）的研究相似，導(dǎo)致一次懷孕并改善了卵衰癥狀。

根據(jù)研究，BMDSC可促進(jìn)卵巢血管形成、基質(zhì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)人類和小鼠的卵泡生長(zhǎng)。基于這些知識(shí)，一個(gè)團(tuán)隊(duì)對(duì)17名POF女性進(jìn)行了未來(lái)的試點(diǎn)研究，以檢查自體干細(xì)胞卵巢移植 (ASCOT) 對(duì)卵巢儲(chǔ)備的影響。結(jié)果，完成了6次妊娠和3個(gè)不同的新生兒，81.3%的女性卵巢功能生物標(biāo)志物（AMH和AFC）得到改善。

值得注意的是，許多涉及POF女性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 正在測(cè)試全球多個(gè)額外的干細(xì)胞來(lái)源。根據(jù) ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)，目前全球有21項(xiàng)臨床研究使用干細(xì)胞治療POI/POF患者。

在這21項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)涉及移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。將UCMSCs移植到POI/POF患者體內(nèi)的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，還需要更多的研究來(lái)確定UCMSCs是否有效治療POI/POF。

一項(xiàng)研究表明，UCMSC對(duì)生殖的影響可能是由卵巢血管生成的增加引起的，這會(huì)促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖以及卵泡的產(chǎn)生和發(fā)育。4例患者采用UCMSC療法（卵巢內(nèi)注射UCMSCs1-3次）體外受精胚胎移植后懷孕，后代發(fā)育正常。這種治療成功地恢復(fù)了61名女性的卵巢功能，而沒(méi)有引起嚴(yán)重的不良事件。

有趣的是，研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞有望治療多種疾病。關(guān)于MSCs對(duì)POF的影響正在進(jìn)行臨床和臨床前研究。根據(jù)初步研究結(jié)果，在臨床環(huán)境中全身施用MSCs具有顯著的治療潛力，將為POF患者帶來(lái)希望。由于已經(jīng)完成的幾項(xiàng)成功的臨床試驗(yàn)，MSCs在POF中的臨床應(yīng)用將很快實(shí)現(xiàn)。

臨床研究可以顯著改善卵巢功能障礙的治療。有超過(guò)300項(xiàng)針對(duì)MSC治療的臨床試驗(yàn)。根據(jù)FDA.gov上列出的1050多項(xiàng)臨床研究，多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 正在研究幾乎所有可以想象到的治療應(yīng)用。許多公司已經(jīng)商業(yè)化或正在商業(yè)化基于MSC的治療。然而，大多數(shù)MSC療法未能達(dá)到其臨床階段的主要療效最終目標(biāo)。

結(jié)束語(yǔ)

許多夫婦因卵巢早衰導(dǎo)致不孕而感到悲傷和絕望。由于這種疾病的復(fù)雜性，沒(méi)有建議采用單一療法；相反，已經(jīng)使用了并發(fā)癥較少的聯(lián)合治療。雖然不是特別有效，但POF患者通常使用激素療法來(lái)控制癥狀。在過(guò)去的十年中，許多具有治療前景的干細(xì)胞類型已被用于治療POF。大多數(shù)研究證明了干細(xì)胞治療卵巢早衰的有效性，有證據(jù)表明這些細(xì)胞可能發(fā)育成卵巢卵泡并恢復(fù)卵巢功能。

大量研究表明，人間充質(zhì)干細(xì)胞在POF患者中具有良好的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用潛力，可以從根本上恢復(fù)卵巢功能。

參考資料：Umer, A., Khan, N., Greene, D.L. et al. The Therapeutic Potential of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Premature Ovarian Failure. Stem Cell Rev and Rep 19, 651–666 (2023). https://doi.org/10.1007/s12015-022-10493-y

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