從哪里可以獲得間充質(zhì)干細(xì)胞？

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有自我更新能力并表現(xiàn)出多向分化能力的基質(zhì)細(xì)胞。MSCs可分離自多種組織，如臍帶、子宮內(nèi)膜息肉、經(jīng)血、骨髓、脂肪組織等。

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干細(xì)胞有兩個(gè)特點(diǎn)：沿不同譜系分化的能力和自我更新的能力。已經(jīng)描述了兩種主要類型的干細(xì)胞，即胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞 (ESC) 是從胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中獲得的，與腫瘤發(fā)生有關(guān)，人類ESC的使用涉及倫理和法律方面的考慮。對于這些問題，使用成人間充質(zhì)干細(xì)胞的問題較少。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是具有自我更新能力并表現(xiàn)出多向分化能力的基質(zhì)細(xì)胞。MSCs可從多種組織中分離得到，如臍帶、子宮內(nèi)膜息肉、經(jīng)血、骨髓、脂肪組織等。這是因?yàn)橐子谑斋@和獲得的數(shù)量使這些來源對于實(shí)驗(yàn)和可能的臨床應(yīng)用最實(shí)用。

最近，在新的來源中發(fā)現(xiàn)了間充質(zhì)干細(xì)胞，例如經(jīng)血和子宮內(nèi)膜。可能有更多的MSCs來源等待被發(fā)現(xiàn)，MSCs可能是未來實(shí)驗(yàn)或臨床應(yīng)用的一個(gè)很好的候選者。主要挑戰(zhàn)之一是闡明高度復(fù)雜的MSC的分化、動(dòng)員和歸巢機(jī)制。MSC的多能特性使其成為可能開發(fā)臨床應(yīng)用的有吸引力的選擇。未來的研究應(yīng)該探索 MSCs在分化、移植和各種疾病的免疫反應(yīng)中的作用。

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簡介

干細(xì)胞具有兩個(gè)特征：沿不同譜系分化的能力和自我更新的能力。已經(jīng)描述了兩種主要類型的干細(xì)胞，即胚胎干細(xì)胞(ESC)和成體干細(xì)胞。ESC是從囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中獲得的，并且與腫瘤發(fā)生有關(guān)。人類胚胎干細(xì)胞的使用涉及法律和倫理方面的考慮。

這些問題在成體干細(xì)胞中不太嚴(yán)重。成體干細(xì)胞具有多能性，這使它們成為臨床應(yīng)用的有吸引力的選擇。本綜述重點(diǎn)介紹間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的新起源和分化信號通路。

間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC是具有自我更新能力并表現(xiàn)出多向分化能力的基質(zhì)細(xì)胞。MSCs可分離自多種組織，如臍帶、子宮內(nèi)膜息肉、經(jīng)血、骨髓、脂肪組織等( 圖1)。這是因?yàn)橐子谑斋@和獲得的數(shù)量使這些來源對于實(shí)驗(yàn)和可能的臨床應(yīng)用最實(shí)用。最近，許多間充質(zhì)干細(xì)胞來源于新的來源，如經(jīng)血和子宮內(nèi)膜。

來自月經(jīng)的MSC

大約400次月經(jīng)周期發(fā)生在女性的育齡期。通常，月經(jīng)血被丟棄。最近，從月經(jīng)血中發(fā)現(xiàn)了MSCs。這代表了一種新的、無創(chuàng)的、有效的人類MSCs來源，可用于再生醫(yī)學(xué)。大多數(shù)來自月經(jīng)血的MSC具有分化成肌肉的能力，尤其是心肌細(xì)胞。這些細(xì)胞已被證明具有顯著的生肌能力，能夠挽救杜氏肌營養(yǎng)不良癥或心肌梗死模型的營養(yǎng)不良肌細(xì)胞。

因此，來自月經(jīng)血的間充質(zhì)干細(xì)胞有可能成為一種新的、易于獲取的材料來源，用于基于肌源性干細(xì)胞的治療。最近，桑伯格等人顯示月經(jīng)血來源的干細(xì)胞可用于大腦修復(fù)。

月經(jīng)來源的 MSCs 可以在體外分化為神經(jīng)元。這些細(xì)胞被用于治療中風(fēng)動(dòng)物模型，并觀察到通過似乎不涉及細(xì)胞替代的機(jī)制的改善。這一發(fā)現(xiàn)帶來了希望，即月經(jīng)來源的干細(xì)胞不僅是肌源性的，而且是神經(jīng)源性的，并且可能在未來用于治療中風(fēng)。

來自子宮內(nèi)膜的間充質(zhì)干細(xì)胞

來自人類子宮的子宮內(nèi)膜是一種高度再生的組織，在女性的生育期經(jīng)歷了400多個(gè)脫落、生長和分化周期。干細(xì)胞或祖細(xì)胞可能在子宮內(nèi)膜再生中發(fā)揮重要作用。Gargett及其同事發(fā)現(xiàn)人類子宮內(nèi)膜含有少量MSC樣細(xì)胞，這可能是其周期性生長的原因。他們發(fā)現(xiàn)CD146是識別這些細(xì)胞的良好標(biāo)記，這可能為組織工程應(yīng)用提供新的MSC來源。

來自子宮內(nèi)膜息肉的間充質(zhì)干細(xì)胞

子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)在血管核心周圍的局部增生過度生長，從子宮內(nèi)膜表面形成無蒂或有蒂的突起。子宮內(nèi)膜息肉引起月經(jīng)間期出血、不規(guī)則出血和月經(jīng)過多，可以通過宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)。由于子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜組織的良性過度生長，它們可能是MSCs的豐富來源。

我們從子宮內(nèi)膜息肉中提取了MSC（圖2A），顯示了傳統(tǒng)的MSC表面標(biāo)記（圖2B）。MSC還可以分化成脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和神經(jīng)源細(xì)胞譜系（圖2C、D)。它們的增殖速度也快于子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞。我們的研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜息肉可能具有作為MSCs新來源的潛力。

(A) 在增殖培養(yǎng)基中生長的子宮內(nèi)膜息肉干細(xì)胞的代表性照片。

(B) 表達(dá)CD13、CD29、CD44 和 CD90 的子宮內(nèi)膜息肉干細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)。

(C) 成脂分化顯示中性脂泡形成的形態(tài)變化，幾乎所有細(xì)胞都含有大量油紅 O 陽性脂滴。成骨分化顯示出許多含有礦化基質(zhì)的分化細(xì)胞，這些細(xì)胞被茜素紅S強(qiáng)烈染色。

（D）在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化中，具有擴(kuò)展的神經(jīng)突樣結(jié)構(gòu)的折射細(xì)胞體的形態(tài)排列成網(wǎng)絡(luò)。通過針對巢蛋白、Tuj-1、GFAP和NF200的免疫染色鑒定EPMSCs衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

來自輸卵管的間充質(zhì)干細(xì)胞

人類輸卵管與子宮具有相同的胚胎邏輯起源。它們有能力在月經(jīng)周期中經(jīng)歷動(dòng)態(tài)內(nèi)分泌引起的變化，包括細(xì)胞生長和再生，以提供維持雄性和雌性配子活力、受精、早期胚胎發(fā)育和運(yùn)輸所需的獨(dú)特環(huán)境到子宮。

Jazedje等人最近發(fā)現(xiàn)了源自人類輸卵管的MSCs。這些細(xì)胞可以分化成脂肪形成的、軟骨形成的、成骨的和成肌的譜系。他們得出結(jié)論，人輸卵管間充質(zhì)干細(xì)胞可以很容易地分離和擴(kuò)增。此外，它們呈現(xiàn)間充質(zhì)特征并且能夠分化。

來自人類十字韌帶的間充質(zhì)干細(xì)胞

程等和Ge等人從人類前后交叉韌帶 (ACL, PCL) 中發(fā)現(xiàn)了MSCs，并發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可以分化成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和骨細(xì)胞。這些韌帶可以很容易地從全膝關(guān)節(jié)或十字韌帶重建手術(shù)后的患者身上獲得。他們得出結(jié)論，人類 MSCs 可以從 ACL 和 PCL 中分離和擴(kuò)展，并且可以成為再生醫(yī)學(xué)中使用的可行替代來源。

來自臍帶基質(zhì)的間充質(zhì)干細(xì)胞

最近，干細(xì)胞也來源于臍帶基質(zhì)。米切爾等人證明沃頓氏膠 (WJC) 的間充質(zhì)干細(xì)胞可以在體外分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，并證明臍帶沃頓氏膠可能是原始細(xì)胞的豐富來源。與BMSCs相比，WJCs具有更大的擴(kuò)張能力、更快的體外生長，并且可以合成不同的細(xì)胞因子，并在神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心臟病等多種臨床前模型中作為治療細(xì)胞。WJC被認(rèn)為是MSC的替代來源，值得在長期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的分化途徑

間充質(zhì)干細(xì)胞分化途徑

在特定的體外條件下，MSC可以分化為中胚層、外胚層和內(nèi)胚層的各種譜系，例如骨骼、脂肪、軟骨細(xì)胞、肌肉、神經(jīng)元、胰島細(xì)胞和肝細(xì)胞。分化也受遺傳事件的調(diào)節(jié)，涉及轉(zhuǎn)錄因子。向特定表型途徑的分化（圖3）可由一些調(diào)節(jié)基因控制，這些基因可誘導(dǎo)祖細(xì)胞向特定譜系分化。除了生長因子和誘導(dǎo)化學(xué)品，用生物材料支架構(gòu)建的微環(huán)境也可以為MSC提供適當(dāng)?shù)脑鲋澈头只瘲l件。

• 中胚層分化
• 外胚層分化
• 內(nèi)胚層分化

間充質(zhì)干細(xì)胞的動(dòng)員

已發(fā)現(xiàn)幾種生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子可介導(dǎo)MSC的動(dòng)員。在動(dòng)物和人體研究中，生長因子VEGF、基質(zhì)衍生因子1 (SDF-1)、粒細(xì)胞集落刺激因子 (GCSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 ( GM-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、血管生成素-2、成纖維細(xì)胞生長因子、胎盤生長因子（PlGF）、血小板衍生生長因子-CC、干細(xì)胞因子（SCF）、白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-3 、IL-6、IL-8和IL-1β 均已知可刺激和動(dòng)員MSC。在血管生成和血管生成過程中，由于協(xié)同相互作用的生理需要，來自骨髓的造血干細(xì)胞 (HSC) 和內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 可能會(huì)同時(shí)動(dòng)員。

間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢

最近的研究表明，干細(xì)胞具有高度遷移性，并且似乎被吸引到大腦病理區(qū)域，例如缺血區(qū)域,。移植到羊胎中的人類MSC將被植入各種組織（骨髓、脾臟、胸腺、肝臟）。循環(huán)造血細(xì)胞會(huì)主動(dòng)穿過不同器官的內(nèi)皮血管系統(tǒng)并進(jìn)入它們的骨髓壁龕。歸巢也是宿主防御和修復(fù)的一部分。生長因子、趨化因子和粘附分子是直接歸巢效應(yīng)的信號。MSC可以遷移并歸巢于組織和器官。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)

除了多向分化，MSC還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，包括抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖和功能。了解這些機(jī)制和所涉及分子的確切作用將對未來臨床應(yīng)用的發(fā)展有巨大幫助，例如干細(xì)胞移植或?qū)嶒?yàn)應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的前景

尋找新的間充質(zhì)干細(xì)胞來源

除了骨髓，MSCs還可以從人體的各種組織中分離出來。脂肪干細(xì)胞可能是一種很有前途的MSC來源，因?yàn)樗嬖谟谡麄€(gè)人體中。然而，來自胎兒的MSCs，如臍帶和血液，將是一個(gè)不涉及倫理考慮的良好來源，因?yàn)樗鼈冊趮雰悍置浜蟊粊G棄。月經(jīng)血和子宮內(nèi)膜干細(xì)胞是其他有希望的MSC來源，因?yàn)樗鼈兺ǔＴ谠陆?jīng)或手術(shù)后被丟棄。人體中有多種組織可以作為MSCs的潛在來源進(jìn)行探索。

分化途徑和免疫調(diào)節(jié)的研究

一旦發(fā)現(xiàn)了新的 MSC 來源，接下來的挑戰(zhàn)就是確定如何區(qū)分它們，以便將它們用于臨床應(yīng)用。影響差異化的因素對于確保它們對人類使用是安全的特別重要。對通路了解得越好，MSCs 被操縱成所需類型細(xì)胞的可能性就越大。免疫調(diào)節(jié)是MSC移植中的另一個(gè)重要問題。由于機(jī)制尚不清楚，因此有必要闡明分子在免疫反應(yīng)中的作用，這可能決定植入是否成功。

間充質(zhì)干細(xì)胞動(dòng)員和歸巢的未來研究

目前，沒有來自檢查藥物介導(dǎo)的內(nèi)源性干細(xì)胞動(dòng)員和功能修飾的長期臨床研究的可用數(shù)據(jù)。未來研究的重點(diǎn)之一應(yīng)該是闡明調(diào)節(jié)干細(xì)胞水平的分子途徑以及干細(xì)胞的功能和基因修飾，從而提高功能能力。將來有必要開發(fā)靶向內(nèi)皮祖細(xì)胞的藥理學(xué)和遺傳學(xué)策略。

結(jié)論

可能有許多人類MSC來源等待發(fā)現(xiàn)。它們可能是未來實(shí)驗(yàn)或臨床應(yīng)用的良好候選者。MSCs的分化、動(dòng)員和歸巢機(jī)制是復(fù)雜的。間充質(zhì)干細(xì)胞的多能性使其成為臨床應(yīng)用的有吸引力的選擇。未來的研究應(yīng)該探索 MSCs在分化、移植和各種疾病的免疫反應(yīng)中的作用。

參考資料：

1.丁 DC，Shyu WC，Lin SZ。間充質(zhì)干細(xì)胞。細(xì)胞移植。2011；20(1)：5-14。doi: 10.3727/096368910X

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