由于多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng)的退化，帕金森病 (PD) 患者會出現(xiàn)運動和精神障礙。盡管它們可以暫時緩解癥狀，但目前的治療無法控制運動和非運動改變或阻止疾病進展。

為了探索改善PD狀況的新策略的安全性和可能的??運動和神經(jīng)心理學(xué)益處，墨西哥總醫(yī)院設(shè)計了一個案例系列研究，用于將人類神經(jīng)祖細胞 (NPC) 腦移植到一組8名中度PD患者。制造并表征了表達Oct-4和Sox-2的NPC系。使用立體定向手術(shù)，將NPC懸液雙側(cè)注射到患者的背殼核中。手術(shù)前給予環(huán)孢菌素A10天，然后持續(xù)1個月。神經(jīng)科，在術(shù)前、術(shù)后1、2和4年進行神經(jīng)心理學(xué)和腦成像評估。八名患者中有七名完成了4年的隨訪。該程序被證明是安全的，沒有針對移植的免疫反應(yīng)，也沒有副作用。

細胞移植一年后，完成研究的7名患者中只有一名患者表現(xiàn)出不同程度的運動改善，其中5名患者對藥物的反應(yīng)更好。PET成像顯示中腦多巴胺能活性增強的趨勢。根據(jù)他們的4年評估，改進有所減少，但仍優(yōu)于基線。在移植后4年，我們報告未分化的NPC可以通過立體定向安全地輸送到PD患者的兩個殼核，而不會造成不良影響。在6/7的OFF患者中觀察到UPDRSIII的改善。PET功能掃描表明增強的殼核多巴胺能神經(jīng)傳遞可能與改善的運動功能和對左旋多巴的更好反應(yīng)相關(guān)?；颊叩纳窠?jīng)心理評分不受移植的影響。

試驗注冊：用于治療帕金森病的胎兒干細胞?患者的神經(jīng)心理評分不受移植的影響。

具體結(jié)果

安全問題：干預(yù)、致瘤性和免疫原性

干預(yù)：患者住院期間平安無事。無論是開顱手術(shù)還是將NPC立體定向移植到患者的殼核，在手術(shù)過程中或手術(shù)后30天內(nèi)均未出現(xiàn)任何并發(fā)癥；接下來的4年手術(shù)后也很順利。

致瘤性：使用MRI，在手術(shù)后4年時，沒有在任何移植患者的大腦中發(fā)現(xiàn)腫瘤。

免疫原性：在血清學(xué)測定中，在P7中觀察到基線時NPC特異性抗體反應(yīng)百分比最高，為12%。大多數(shù)患者在植入后1個月（服用免疫抑制劑時）和6個月（停用免疫抑制劑時）表現(xiàn)出相似或較低水平的反應(yīng)，沒有超過12%（圖1A）。在細胞毒性測定中，給定時間段的三個值中的最高值用于評分。觀察到的最高基線是P1 (23%)。在1個月或6個月的隨訪中，沒有患者超過23%的基線（圖1B）。

神經(jīng)性能

表2給出了患者在UPDRS上的神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)評分。在手術(shù)后的第一年，患者的UPDRSII、III和 IV 評分顯示其OFF和ON條件下的神經(jīng)功能有所改善。運動功能檢查顯示改善 (UPDRSIII)，并且他們與運動相關(guān)的日常生活活動也得到改善 (UPDRS II)。與情緒和行為相關(guān)的非運動日常生活體驗，如UPDRSI所評定（表2), 受到手術(shù)的影響不均，并顯示出微小的變化或保持不變, 但有兩個例外情況顯示反應(yīng)不佳 (P2和P5)。從患者術(shù)后2年評估的UPDRSII、III和IV評分來看，神經(jīng)功能明顯喪失，但仍略好于基線時的評分。

UPDRS-I（日常生活的非運動體驗：心理、行為和情緒），評分 0–16；UPDRS-II（日常生活運動體驗表現(xiàn)），評分0-52；UPDRS-III（運動功能檢查），評分 0–108；UPDRS-IV（對藥物和干預(yù)反應(yīng)的運動并發(fā)癥——運動障礙、波動和肌張力障礙），評分 0-23。較低的分數(shù)表示所有 UPDRS (I-IV) 都有改進。除 P1 外，UPDRS III 的所有評分均在手術(shù)后 4 年有所改善。與基線和手術(shù)后第二年相比，P2 和 P7 表現(xiàn)出改善。P3、P4、P5和P6顯示術(shù)后 4 年對藥物的反應(yīng)有所改善 (UPDRS IV)。P2、P4、P5、P6 和 P7 顯示日常生活活動有所改善 (UPDRS II)。

與基線相比，第4年患者1、4、5 和6降低了他們的左旋多巴當量日劑量 (LEDD)。在患者3和7中，第4年LEDD增加，而患者2與基線相比保持不變（表3）。在第四年，除患者1外，所有患者在接受UPDRSIIIOFF后均比基線有所改善（圖4），而患者2、6和7與基線和手術(shù)后第二年相比均有所改善?；颊?和7在與基線相比保持改善的同時，到第四年逆轉(zhuǎn)了在手術(shù)后第一年和第二年觀察到的一定程度的惡化。

在他們的1年、2年和4年評估中，患者在Hoehn&Yahr量表（表4）上的分期以及在Schwab和England量表上的評級（表4）僅顯示出微小的變化，除了P1，誰的分數(shù)明顯變差了。

神經(jīng)心理結(jié)果

神經(jīng)心理學(xué)評分如表5所示。在基線時，所有患者的認知表現(xiàn)均正常，但P3除外，其表現(xiàn)受到輕微影響。手術(shù)后，他們在術(shù)后1、2和4年的認知評估對所有患者都令人滿意，并且僅顯示出微小的變化（如果有的話）。關(guān)于他們的情感評估，在整個4年的術(shù)后研究期間，患者只有輕微的抑郁（患者2顯示中等評分），但確實表現(xiàn)出輕度至重度的焦慮水平，大多數(shù)患者在手術(shù)后保持不變，除了例外患者P5和P6似乎有所改善，而患者P7的焦慮從基線時的輕度變?yōu)閲乐?年，并在手術(shù)后4年減少回輕度。

磁共振成像

移植患者的代表性腦部 MR 圖像

如圖2所示。細胞植入的位點和軌跡路徑如圖 1 和 2 所示。分別參見圖 2A 和 2B。在1、2和4年隨訪的幾個針跡結(jié)束時，在 T2 加權(quán)圖像上識別出小簇低信號。在 P4 的年度 MRI 監(jiān)測中，在右側(cè)殼核（圖2C）中觀察到強大的移植物生長，沒有大腦結(jié)構(gòu)的異常。未顯示腫瘤形成的證據(jù)。

討論

手術(shù)后4年，7名患者中有6名患者的UPDRSIII評分與基線相比有所改善，這一事實使我們能夠表明NPC可以阻止或逆轉(zhuǎn)PD的進展。與第一年結(jié)果相比，手術(shù)后2年出現(xiàn)一定程度的惡化，可以解釋為效果減弱的跡象。然而，與第一年相比，第二年的惡化在第四年發(fā)生逆轉(zhuǎn)，這表明NPC的恢復(fù)機制需要更長的時間才能充分發(fā)揮其潛力。

結(jié)論

干預(yù)似乎是安全的。在移植后4年，我們現(xiàn)在可以報告未分化的人神經(jīng)祖細胞可以通過雙側(cè)立體定向輸送到中度至重度帕金森病患者的殼核，沒有任何因手術(shù)引起的并發(fā)癥。沒有患者表現(xiàn)出不良的運動障礙（運動障礙）、腫瘤形成或任何可檢測到的對移植細胞的免疫反應(yīng)。在七分之六的案例中，該程序改善了運動功能，并對L-DOPA 產(chǎn)生了更好的反應(yīng)（特別是在一個值得注意的案例中）。

鑒于帕金森病是一種進行性疾病，4年的數(shù)據(jù)表明，至少人神經(jīng)祖細胞能夠阻止或減緩人們期望在這個時間跨度內(nèi)看到的運動退化。患者的PET功能掃描表明，他們的改善可能至少在某些情況下可歸因于增強的殼核多巴胺能神經(jīng)傳遞。患者令人滿意的術(shù)前神經(jīng)心理學(xué)評分不受移植的影響。此處報告的令人鼓舞的結(jié)果值得進一步的對照臨床試驗，旨在進一步測試殼核內(nèi)移植細胞培養(yǎng)制造的未分化人神經(jīng)祖細胞治療帕金森病的安全性和有效性。