近幾十年來，學(xué)者們利用間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)對包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內(nèi)的復(fù)發(fā)難治性自身免疫性疾病進行了多項臨床試驗，取得了令人鼓舞的結(jié)果。

干細(xì)胞移植如何成為治療難治性狼瘡腎炎的潛在療法？

干細(xì)胞移植已成為治療難治性狼瘡腎炎（LN）的一種潛在療法，主要通過間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的應(yīng)用實現(xiàn)。以下是干細(xì)胞移植在治療LN中的主要機制和應(yīng)用情況：

1. 治療機制：
   • 免疫調(diào)節(jié)：MSCs能夠通過與免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞）的相互作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減少過度的免疫反應(yīng)。
   • 歸巢與修復(fù)：MSCs具有歸巢到炎癥部位的能力，能夠特異性地遷移到損傷的腎臟組織，促進組織的修復(fù)和再生。
   • 營養(yǎng)因子產(chǎn)生：MSCs還能釋放生長因子和促血管生成因子，保護受損的腎臟組織，促進腎小球和腎小管的恢復(fù)。
2. 臨床應(yīng)用：
   • 臨床試驗：多項臨床試驗顯示，MSCs移植在治療難治性LN方面顯示出積極的效果。例如，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的研究報告顯示，異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植在4名難治性LN患者中顯示出病情的穩(wěn)定緩解，且在12至18個月的隨訪中，所有患者的病情均有改善。
   • 長期療效：長期隨訪研究顯示，MSCs移植具有良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在隨訪期間達(dá)到并保持臨床緩解。
3. 安全性與副作用：
   • 在MSCs移植的臨床試驗中，患者未報告嚴(yán)重的不良事件，表明這種治療方法相對安全。

總之，干細(xì)胞移植通過其免疫調(diào)節(jié)、歸巢與修復(fù)以及營養(yǎng)因子產(chǎn)生等機制，為難治性LN提供了一種有前景的治療選擇。盡管仍需進一步的研究來優(yōu)化治療方案和確保其安全性和有效性，但干細(xì)胞移植在治療LN方面已經(jīng)顯示出了顯著的療效和潛力。

什么是狼瘡性腎炎-導(dǎo)致狼瘡性腎炎的原因及治療方法

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多器官自身免疫性疾病，主要影響年輕女性，與男性人群相比，發(fā)病率約為 9:1。SLE的主要和毀滅性并發(fā)癥之一是狼瘡性腎炎 (LN)，它也是除心血管疾病和感染之外系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致死亡的最常見原因之一。

LN的發(fā)生主要是由于腎小球中免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致腎內(nèi)炎癥和組織損傷。腎外機制包括異常淋巴細(xì)胞增殖和核酸清除受損。

目前治療狼瘡性腎炎的主要方法

LN治療的主要方法是免疫抑制治療，根據(jù)腎活檢分類選擇藥物治療方案。在過去的幾十年里，免疫抑制治療的進步顯著改善了LN患者的疾病結(jié)果。然而，從2000年代開始，進一步治療的局限性造成了結(jié)果改善的平臺期。LN結(jié)果改善缺乏進展可能是由多種因素造成的，例如當(dāng)前療法療效的限制和藥物不良反應(yīng)的無法耐受。

除此之外，一些LN病例對環(huán)磷酰胺等標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療無效。目前的情況需要新的LN治療方式。一種有希望的治療方法是基于干細(xì)胞治療，例如間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植（MSCT）。最近顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植在自身免疫性疾病中的作用，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥、1型糖尿病和炎癥性腸病。

目前的證據(jù)還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善無腎臟受累的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的疾病活動度。然而，目前利用間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療人體狼瘡性腎炎的人體研究仍然有限。

干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的臨床研究

2023年，印度尼西亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系風(fēng)濕病科決定進行一項系統(tǒng)評價，旨在嚴(yán)格評估有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞移植對狼瘡性腎炎患者有效性的當(dāng)前證據(jù)。

該系統(tǒng)評價“間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法：系統(tǒng)評價”結(jié)果發(fā)表在國際期刊《Rheumatology & Autoimmunity》上。

該系統(tǒng)評價研究評估的結(jié)果包括疾病活動度評估，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 評分、尿蛋白水平和抗雙鏈DNA (抗 dsDNA) 水平。

結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能有效，尤其是對于嚴(yán)重或難治性狼瘡性腎炎。需要更多隨機對照試驗來支持這一證據(jù)。

方法

已發(fā)表的文章于2022年5月從數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)提取。研究的質(zhì)量使用牛津循證醫(yī)學(xué)中心關(guān)鍵評估清單進行評估。

使用PRISMA流程圖對2012年5月至2023年4月發(fā)表的原始文章進行篩選和提取，如圖1所示。

研究納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）探討MSCT在LN中的作用；(2)年滿18周歲的患者；(3) 研究分析是在隨機對照試驗（RCT）或臨床試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析中進行的。排除以下方面的研究：(1) 英語以外的語言，(2) 疾病活動評估以外的結(jié)果，(3) 無法獲得全文文章，以及 (4) 使用 MSCT 以外的另一種基于干細(xì)胞的療法，例如造血干細(xì)胞療法。

結(jié)果

其中包括四項研究。所有研究均招募了嚴(yán)重或難治性狼瘡性腎炎患者，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植后24小時蛋白尿有顯著改善。

然而，MSCT后腎功能的改善在1個月隨訪后的研究之間并不一致，一項研究顯示3個月后估計腎小球濾過率惡化，另一項研究顯示6個月和9個月時血清肌酐增加。此外，所有研究均顯示間充質(zhì)干細(xì)胞移植后系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)評分有所改善，而兩項研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植后抗雙鏈DNA（抗 dsDNA）水平的下降僅在長達(dá)1個月的時間內(nèi)明顯下降。

關(guān)鍵點

• 難治性狼瘡性腎炎（LN）已成為一個新出現(xiàn)的問題，其發(fā)病率和死亡率較高，同時新治療方法的發(fā)現(xiàn)也存在局限性。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞移植 (MSCT) 已被證明對多種自身免疫性疾病和風(fēng)濕性疾病有效，因此推測它在LN中發(fā)揮作用。
• 在本系統(tǒng)評價中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，MSCT顯示24小時尿蛋白和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)評分有所改善，但腎功能和抗dsDNA滴度的結(jié)果不一致。
• 干細(xì)胞移植可能成為難治性狼瘡腎炎的一種選擇性治療方法，但需要進一步的隨機對照試驗來闡明其在LN治療中的作用。

詳細(xì)結(jié)果

所有研究受試者均被診斷為III級和IV級難治性狼瘡腎炎，并接受來自脂肪組織、骨髓和/或臍帶的MSC，總共105名受試者。此外，一項研究還增加了由六名接受安慰劑的受試者組成的對照組。MSCs的劑量根據(jù)MSCs的來源而不同，隨訪時間從6個月到12個月不等。最后，通過檢測尿蛋白、SLEDAI或SLEDAI-2K評分以及血清肌酐來評估治療效果。兩項研究還增加了抗dsDNA水平作為治療結(jié)果。

四項研究評估了MCS治療后在不同觀察時間內(nèi)的24小時尿蛋白，如表3所示。所有研究均顯示與MSCT前相比，尿蛋白水平顯著下降。此外，兩項研究評估了長達(dá)12個月的隨訪期間的尿蛋白。Gu等人的研究顯示，尿蛋白從第一個月的2.06g/24h到第12個月的1.52g/24h呈下降趨勢，有統(tǒng)計學(xué)意義；而Ranjbar等人的研究顯示，尿蛋白呈下降趨勢，有統(tǒng)計學(xué)意義。尿蛋白水平從第一周的1.02克/24小時反彈到第三個月的1.7克/24小時，再到第12個月的1.9克/24小時，盡管統(tǒng)計學(xué)上并不顯著。

所有研究均評估肌酐清除率，如表3所示。與MSCT之前相比，所有研究中肌酐清除率都有顯著改善。

四分之三的研究測量了間充質(zhì)干細(xì)胞移植前后的抗dsDNA水平，如表4所示。所有研究中抗dsDNA水平均持續(xù)降低。然而，在Gu等人中，直到第12個月都可以看到逐漸下降，而Ranjbar等人則顯示抗dsDNA水平從第3個月開始出現(xiàn)波動，盡管統(tǒng)計上并不顯著。

為了評估疾病活動性，所有四項研究均測量了SLEDAI-2K，如表4所示。所有研究均顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后評估SLEDAI評分后，疾病活動度顯著改善。直到第12個月都可以看到持續(xù)的逐步改善（表5）。

討論

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，可分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和其他細(xì)胞類型。MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括SLE和LN。

所有研究均表明，經(jīng)過1至12個月的不同隨訪期，蛋白尿有所改善。1個月隨訪后，各研究之間的腎功能改善情況不一致。

本系統(tǒng)評價中評價的所有研究還表明疾病活動性有所改善，使用SLEDAI評分和血清抗dsDNA進行評估。本系統(tǒng)評價中評價的所有研究均成功證明了SLEDAI評分的顯著改善。

結(jié)論

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞移植在減少狼瘡性腎炎疾病活動方面具有潛在作用，特別是在標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療難治的病例中，盡管由于缺乏研究和間充質(zhì)干細(xì)胞來源的異質(zhì)性而存在局限性。需要更多樣本量更大的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，以進一步加強關(guān)于在狼瘡性腎炎中使用間充質(zhì)干細(xì)胞移植的證據(jù)。

參考資料：

1.Weckerle CE, Niewold TB. The unexplained female predominance of systemic lupus erythematosus: clues from genetic and cytokine studies. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;40(1):42‐49. doi:10.1007/S12016-009-8192-4

2.Stojan G, Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus: an update. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):144‐150. doi:10.1097/BOR.0000000000000480

3.Choi HS, Han KD, Jung JH, et al. The risk of end‐stage renal disease in systemic lupus erythematosus: a nationwide population‐based study in Korea. Medicine. 2019;98(28):e16420. doi:10.1097/MD.0000000000016420

4.Obri?c? B, Sorohan B, Tu?? L, Ismail G. Advances in lupus nephritis pathogenesis: from bench to bedside. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3766. doi:10.3390/IJMS22073766

5.Hoover PJ, Costenbader KH. Insights into the epidemiology and management of lupus nephritis from the US rheumatologist’s perspective. Kidney Int. 2016;90(3):487‐492. doi:10.1016/J.KINT.2016.03.042

6.Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Risk of end‐stage renal disease in patients with lupus nephritis, 1971–2015: a systematic review and Bayesian meta‐analysis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(6):1432‐1441. doi:10.1002/ART.39594

7.Bello AK, Alrukhaimi M, Ashuntantang GE, et al. Complications of chronic kidney disease: current state, knowledge gaps, and strategy for action. Kidney Int Suppl. 2017;7(2):122‐129. doi:10.1016/J.KISU.2017.07.007

8.Thompson JC, Mahajan A, Scott DA, Gairy K. The economic burden of lupus nephritis: a systematic literature review. Rheumatol Ther. 2022;9(1):25‐47. doi:10.1007/S40744-021-00368-Y

9.Shin JI, Li H, Park S, et al. Induction and maintenance treatment of lupus nephritis: a comprehensive review of meta‐analyses. J Clin Med. 2022;11(2):343. doi:10.3390/JCM11020343

10.Jasim SA, Yumashev AV, Abdelbasset WK, et al. Shining the light on clinical application of mesenchymal stem cell therapy in autoimmune diseases. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):101. doi:10.1186/S13287-022-02782-7

11.Liu S, Guo YL, Yang JY, Wang W, Xu J. Efficacy of mesenchymal stem cells on systemic lupus erythematosus: a meta‐analysis. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018;50(6):1014‐1021.

12.Deng D, Zhang P, Guo Y, Lim TO. A randomised double‐blind, placebo‐controlled trial of allogeneic umbilical cord‐derived mesenchymal stem cell for lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1436‐1439. doi:10.1136/ANNRHEUMDIS-2017-211073

13.Barbado J, Tabera S, Sánchez A, García‐Sancho J. Therapeutic potential of allogeneic mesenchymal stromal cells transplantation for lupus nephritis. Lupus. 2018;27(13):2161‐2165. doi:10.1177/0961203318804922

14.Ranjbar A, Hassanzadeh H, Jahandoust F, et al. Allogeneic adipose‐derived mesenchymal stromal cell transplantation for refractory lupus nephritis: results of a phase I clinical trial. Curr Res Transl Med. 2022;70(2):103324. doi:10.1016/J.RETRAM.2021.103324

15.Gu F, Wang D, Zhang H, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol. 2014;33(11):1611‐1619. doi:10.1007/S10067-014-2754-4

16.Tang WY, Liu JH, Peng CJ, et al. Functional characteristics and application of mesenchymal stem cells in systemic lupus erythematosus. Arch Immunol Ther Exp. 2021;69(1):7. doi:10.1007/S00005-021-00603-Y

17.Li W, Chen W, Sun L. An update for mesenchymal stem cell therapy in lupus nephritis. Kidney Dis. 2021;7(2):79‐89. doi:10.1159/000513741

18.Kunter U, Rong S, Moeller MJ, Floege J. Mesenchymal stem cells as a therapeutic approach to glomerular diseases: benefits and risks. Kidney Int Suppl. 2011;1(3):68‐73. doi:10.1038/KISUP.2011.16

19.Li A, Guo F, Pan Q, et al. Mesenchymal stem cell therapy: hope for patients with systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2021;12:4062. doi:10.3389/FIMMU.2021.728190/BIBTEX

20.Li J, Luo M, Li B, et al. Immunomodulatory activity of mesenchymal stem cells in lupus nephritis: advances and applications. Front Immunol. 2022;13:941. doi:10.3389/FIMMU.2022.843192/BIBTEX

21.Thiel A, Yavanian G, Nastke MD, et al. Human embryonic stem cell‐derived mesenchymal cells preserve kidney function and extend lifespan in NZB/W F1 mouse model of lupus nephritis. Sci Rep. 2015;5:17685. doi:10.1038/SREP17685

22.Yuan Y, Yuan L, Li L, et al. Mitochondrial transfer from mesenchymal stem cells to macrophages restricts inflammation and alleviates kidney injury in diabetic nephropathy mice via PGC‐1α activation. Stem Cells. 2021;39(7):913‐928. doi:10.1002/STEM.3375

23.Yang Q, Liu Y, Chen G, Zhang W, Tang S, Zhou T. An overview of the safety, efficiency, and signal pathways of stem cell therapy for systemic lupus erythematosus. Stem Cells Int. 2021;2021:1‐8. doi:10.1155/2021/2168595

24.González Rodríguez C, Aparicio Hernández B, Alarcón Torres I. Update and clinical management of anti‐DNA auto‐antibodies. Adv Lab Med/Av Med Lab. 2021;2(3):313‐321. doi:10.1515/ALMED-2021-0008/PDF

25.Zhou T, Liao C, Li HY, Lin W, Lin S, Zhong H. Efficacy of mesenchymal stem cells in animal models of lupus nephritis: a meta‐analysis. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):48. doi:10.1186/S13287-019-1538-9/FIGURES/6

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。