概述：每個膝蓋都有兩個半月板（內(nèi)側(cè)和外側(cè)），位于大腿骨和小腿骨末端的關節(jié)軟骨表面之間。半月板撕裂是膝蓋過度扭力造成的常見傷害。

目前對無血管半月板撕裂的護理標準需要手術切除受損組織（半月板切除術）。然而，半月板切除術會損害膝關節(jié)功能并導致相關的臨床后果，例如膝關節(jié)置換手術和對生活質(zhì)量的負面影響。我們開發(fā)了一種將未分化的間充質(zhì)干細胞與膠原蛋白支架相結(jié)合的療法，以推動半月板撕裂的愈合，從而避免半月板切除術。初步臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，并首次表明修復無血管半月板撕裂是可能的。

我們對無血管半月板撕裂患者進行了單中心、前瞻性、開放標簽的首次人體安全性研究。

我們得出結(jié)論，未分化的間充質(zhì)干細胞可以提供一種安全的方法來增強某些患者的無血管半月板修復。擴展并植入膠原蛋白支架中。將由此產(chǎn)生的人間充質(zhì)干細胞/膠原支架植入物植入半月板撕裂處，然后用垂直褥式縫合進行修復，并對患者進行了2年的隨訪。五名患者接受了治療，重復測量分析顯示臨床有顯著改善。

三人在24個月時無癥狀，沒有磁共振成像證據(jù)表明復發(fā)性撕裂和膝關節(jié)功能評分有臨床改善。由于在植入后大約15個月時半月板撕裂的再撕裂或未愈合，兩個需要隨后的半月板切除術。沒有發(fā)生其他不良事件。

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半月板軟骨撕裂很常見，易患骨關節(jié)炎 (OA)。大多數(shù)發(fā)生在半月板的無血管部分，目前的修復技術通常會失敗。

我們之前描述了使用未分化的自體間充質(zhì)干細胞 (MSC) 接種到膠原支架（MSC/膠原支架）上以在體外整合半月板組織。我們的目標是將這種方法轉(zhuǎn)化為半月板撕裂患者的細胞療法，其長期目標是延緩或預防 OA 的發(fā)作。

我們描述了從綿羊模型的初步測試到首次人體研究的進展，以評估治療無血管半月板撕裂患者的可行性、安全性和臨床結(jié)果。

綿羊臨床前研究：30只骨骼成熟（>2歲）的雌性綿羊從經(jīng)批準的供應商處購買，并隨機分配到三個治療組之一：綿羊-MSC/膠原-支架、僅支架（無細胞）或僅縫合線（無植入物）。每組有五只動物以提供適當?shù)慕y(tǒng)計功效，實驗包括每組兩次重復，一組有13周的終點，另一組有6個月的終點。支持信息中描述了植入綿羊MSC/膠原支架的手術程序的詳細信息。

臨床前療效研究：每組n=5只綿羊用綿羊間充質(zhì)干細胞/膠原蛋白支架、僅膠原支架或僅縫合線處理（圖2個)。五分之三的綿羊 (60%) 在13周時成功愈合，而對照組中的任何一只綿羊均未愈合。各組之間的結(jié)果差異顯著（p<0.0235）。然而，到24周時，任何組中的這些動物都沒有沒有病變，表明任何早期修復都無法在綿羊膝關節(jié)的長期體內(nèi)負荷下存活。

在體外優(yōu)化后，我們在綿羊半月板軟骨撕裂模型中測試了綿羊-MSC/膠原蛋白-支架，13周后取得了令人鼓舞的結(jié)果，盡管修復沒有持續(xù)超過6個月。自體間充質(zhì)干細胞治療無血管半月板撕裂患者的首次人體安全性研究

自體間充質(zhì)干細胞從髂嵴骨髓活檢中分離出來，擴增并接種到膠原支架中。將由此產(chǎn)生的人間充質(zhì)干細胞/膠原支架植入物植入半月板撕裂處，然后用垂直褥式縫合進行修復，并對患者進行了2年的隨訪。

首次人體試驗患者結(jié)果

在接受治療的5名患者中，3名植入物存活下來，無需任何進一步治療，而2名患者隨后在植入后15個月左右出現(xiàn)復發(fā)癥狀（疼痛、腫脹和膝關節(jié)鎖定），導致半月板切除術治療（圖4A）。除癥狀復發(fā)外，沒有患者報告任何嚴重的不良事件或并發(fā)癥。在植入物最終失敗的兩名患者中，基線（植入前）Tegner-Lysholm 評分和膝關節(jié)運動范圍 (ROM) 略低于植入物在整個研究期間存活的三名患者（圖4B)。這些組之間的IKDC評分沒有差異。

成功治療的三名患者在前12個月內(nèi)的所有臨床評分均有改善，并且這些變化在12至24個月期間保持不變的（圖4C-E)。相比之下，植入物在15個月時失敗的兩名患者在6個月和12個月的時間點之間的臨床評分沒有改善的（圖4C-E)。有趣的是，植入失敗的兩名患者的Tegner-Lyshom評分和ROM在基線植入前測量和植入后3個月之間的變化大于成功治療的三名患者的（圖4F）。

磁共振成像 (MRI) 掃描顯示，在12個月時未接受進一步關節(jié)鏡檢查的三個病例中，半月板沒有移位，異常高的信號雖然持續(xù)存在，但似乎隨著時間的推移而減弱。一名患者隨時間推移的MRI結(jié)果示例如圖所示的圖5個其他四名患者的等效結(jié)果。

顯示使用人間充質(zhì)干細胞/膠原支架療法成功治療的三名患者中的一名（患者3）的連續(xù)冠狀MRI圖像。術前圖像顯示在(A)中，箭頭指示撕裂的半月板。在3個月(B)、6 個月(C)、12個月(D)和24個月(E)時拍攝術后圖像。

討論

在這里，我們報告了第一個系列的孤立的內(nèi)側(cè)半月板撕裂，這些撕裂發(fā)生在接受間充質(zhì)干細胞治療半月板損傷。這種治療似乎是安全的，并且有一定療效，五分之三的患者在手術后2年癥狀消失。在三名成功治療的患者中，連續(xù)的術后MRI掃描顯示信號強度隨時間降低，這可能表明愈合。在所有三名幸存者中，MRI證實撕裂區(qū)域沒有移位，再次表明愈合。

因此，在這項小規(guī)模首次人體研究中，無血管撕裂愈合的患者比例與使用傳統(tǒng)修復方法成功治療血管化半月板撕裂的患者比例相似。植入失敗的兩名患者的基線臨床數(shù)據(jù)稍差，并且在研究的前3個月內(nèi)關節(jié)功能增加得更快。

結(jié)論

接種在膠原支架上的未分化自體間充質(zhì)干細胞可以安全地植入無血管半月板撕裂的患者體內(nèi)，并顯示出增強某些患者受損半月板再生的潛力，從而避免半月板切除術的需要。

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