膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)半月板的復(fù)雜退行性撕裂通常使用半月板切除術(shù)進(jìn)行治療。然而，這種手術(shù)增加了骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)，而其他旨在修復(fù)半月板的治療方法由于失敗的可能性很高而仍然具有挑戰(zhàn)性。使用滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種有吸引力的半月板修復(fù)方法，因?yàn)檫@些細(xì)胞具有高增殖和軟骨形成潛力。

臨床前研究表明從滑膜分離的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 對(duì)半月板修復(fù)具有吸引力，因?yàn)榛SC具有高增殖和軟骨形成潛力。在大鼠13 只、兔14只、豬15只和猴子16只切除前半部?jī)?nèi)側(cè)半月板后，關(guān)節(jié)內(nèi)注射滑膜 MSCs可促進(jìn)半月板再生。半月板損傷后膝關(guān)節(jié)滑液中的MSCs數(shù)量增加，滑液中MSCs的特征接近滑液MSCs。表明滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞在半月板自然愈合過(guò)程中的生理作用。

我們的臨床前研究表明，移植滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)豬無(wú)血管區(qū)域延伸縱向撕裂半月板修復(fù)后的愈合。

在本病例報(bào)告中，我們描述了內(nèi)側(cè)半月板復(fù)雜退行性撕裂的手術(shù)修復(fù)以及隨后的自體滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療六名半月板損傷的患者。我們?cè)u(píng)估了2年后的臨床結(jié)果并評(píng)估了不良事件的發(fā)生。

結(jié)果：我們招募了具有臨床癥狀的患者，這些癥狀除了由內(nèi)側(cè)半月板的復(fù)雜退行性撕裂引起的疼痛外，還包括不穩(wěn)定感。撕裂的半月板手術(shù)修復(fù)兩周后，自體滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植到五名患者的半月板上。2 年后，Lysholm 膝關(guān)節(jié)總分、膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果量表的“疼痛”、“日常生活”、“體育活動(dòng)”得分和數(shù)值評(píng)定量表得分顯著增加。記錄了三個(gè)不良事件，即c-反應(yīng)蛋白增加、關(guān)節(jié)積液和膝關(guān)節(jié)局部發(fā)熱，盡管這些可能是由于半月板修復(fù)手術(shù)引起的。

這項(xiàng)首次人體研究證實(shí)，手術(shù)修復(fù)和滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植的結(jié)合改善了內(nèi)側(cè)半月板復(fù)雜退行性撕裂患者的臨床癥狀。沒(méi)有發(fā)生需要停止治療的不良事件。

干細(xì)胞移植治療半月板損傷的程序如下圖所示

(A) 離心制備自體人血清后的全血。(B) 關(guān)節(jié)鏡下半月板修復(fù)。(C) 用垂體咬骨鉗采集滑膜。(D) 滑膜組織作為 MSC 來(lái)源。(E) 電鍍后1天的滑膜 MSC。(F) 電鍍后 14 天的滑膜 MSC。(G) 注射器中的滑膜 MSC 懸浮液。(H) 關(guān)節(jié)鏡移植滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞。(I) 滑膜 MSC 懸浮液放置在修復(fù)后的半月板上。

結(jié)果

臨床評(píng)分

由于手術(shù)的侵入性，半月板修復(fù)術(shù)后4周Lysholm膝關(guān)節(jié)總評(píng)分下降，然后再次上升，1年時(shí)顯著高于治療前，并維持在2年（表2，圖4)。在八個(gè)子評(píng)分中，“腫脹”和“疼痛”評(píng)分在1年和2年時(shí)顯著高于治療前；此外，“跛行”和“爬樓梯”評(píng)分在2年時(shí)明顯更高?！疤弁础?、“日常生活”和“體育和娛樂(lè)活動(dòng)”的KOOS 在2年時(shí)顯著增加。一般和其他類別的NRS持續(xù)增加，并且在2年時(shí)顯著。所有5名患者的Tegner活動(dòng)量表評(píng)分在治療后均未降低（表3)。3DMRI顯示半月板撕裂在2年時(shí)無(wú)法區(qū)分（圖 5)。

表2：滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)半月板前后的臨床評(píng)分。

	前	4w	6w	12w	24w	1年	2年
Lysholm 膝關(guān)節(jié)評(píng)分
?全部的	55 (44–65)	37 (33–41)*	49 (38–60)	65 (54–76)	70 (59–81)	90 (78–103)**	93 (87–98)**
?一瘸一拐	3 (3–3)	0 (0–0)	2 (0–3)	2 (1–4)	4 (3–5)	5 (5–5)	5 (4–5)*
?沃克	4 (2–5)	2 (2–2)	3 (2–5)	4 (3–6)	4 (3–6)	5 (5–5)	4 (3–6)
?腫脹	4 (1–8)	0 (0–0)	0 (0–0)	4 (–1–9)	4 (0–9)	9 (7–11)*	10 (10–10)*
?蹲著	3 (2–4)	0 (0–0)**	2 (1–3)	4 (4–4)	4 (4–4)	5 (4–5)	4 (3–5)
?堵塞	11 (8–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	12 (9–16)	13 (11–15)	14 (12–16)	15 (15–15)
?不穩(wěn)定	16 (9–23)	11 (6–16)	13 (7–19)	21 (15–27)	20 (15–25)	25 (25–25)	25 (25–25)
?疼痛	8 (2–14)	7 (0–14)	9 (2–16)	11 (6–16)	13 (7–19)	20 (20–20)*	21 (19–23)*
?樓梯	5 (4–7)	2 (2–2)*	5 (4–7)	6 (6–6)	7 (5–8)	8 (6–10)	8 (6–10)*
KOOS
?癥狀	55 (36–74)	40 (25–55)		48 (31–65)	60 (40–80)	69 (51–86)	83 (71–95)
?疼痛	48 (39–58)	44 (31–58)		52 (38–66)	59 (45–74)	67 (54–80)	82 (72–92)*
?日常生活	54 (46–63)	45 (35–56)		62 (52–73)	71 (54–87)	76 (59–93)	90 (80–100)**
?體育和娛樂(lè)活動(dòng)	15 (2–28)	7 (–2–16)		21 (–1–43)	33 (10–56)	50 (23–77)	64 (41–87)*
?生活質(zhì)量	20 (5–35)	10 (0–20)		18 (2–33)	28 (11–44)	48 (23–72)	43 (25–60)
數(shù)值評(píng)定量表 (NRS)
?一般的	26 (0–52)	26 (15–37)		29 (14–43)	37 (30–44)	44 (29–59)	63 (52–74)*
?步行	48 (28–68)	58 (51–65)		58 (47–69)	70 (64–76)	72 (61–83)	84 (76–92)*
?休息	72 (62–82)	82 (68–96)		80 (66–94)	88 (78–98)	86 (76–96)	94 (86–102)*
?初始運(yùn)動(dòng)	46 (26–66)	62 (52–72)		62 (51–73)	68 (57–79)	74 (61–87)*	84 (74–94)*
?樓梯	40 (22–58)	56 (37–75)		54 (42–66)	64 (51–77)	74 (54–94)*	78 (67–89)*
?體育活動(dòng)	18 (–1–37)	0 (0–0)		14 (–13–41)	14 (–13–41)	30 (–6–66)	34 (–7–75)*
?不穩(wěn)定	44 (22–66)	48 (32–64)		42 (21–63)	48 (31–65)	66 (44–88)	82 (64–100)

不良事件

沒(méi)有導(dǎo)致研究終止的重大不良事件。6名患者共記錄了39次輕度不良事件（包括1名因細(xì)胞增殖問(wèn)題而取消移植的患者）（表4)。最常報(bào)告的不良事件是半月板修復(fù)后的膝蓋疼痛。有3起不良事件不能排除與自體滑膜MSC移植有關(guān)。其中之一是患者1在自體滑膜MSC移植后14天C反應(yīng)蛋白 (CRP) (0.8mg/dL) 增加，盡管在半月板移植后13天已經(jīng)觀察到CRP (0.2 mg/dL) 增加移植后28天CRP恢復(fù)到正常水平。在患者5進(jìn)行自體滑膜MSC移植后14天，有兩個(gè)不良事件是膝關(guān)節(jié)積液和局部發(fā)熱，盡管它們可能是由于縫線斷裂導(dǎo)致在MSC移植的同時(shí)進(jìn)行了額外的半月板修復(fù)。

結(jié)論：這項(xiàng)首次人體研究證實(shí)，手術(shù)修復(fù)和滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植的結(jié)合改善了內(nèi)側(cè)半月板復(fù)雜退行性撕裂患者的臨床癥狀。沒(méi)有發(fā)生需要停止治療的不良事件。

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