概述：慢性阻塞性肺病 (COPD) 以持續(xù)且不可完全逆轉(zhuǎn)的氣流受限為特征，是目前世界上最普遍的慢性肺部疾病之一。

慢性阻塞性肺病最常見(jiàn)的癥狀是咳嗽、咳痰和勞力性呼吸困難。盡管在過(guò)去的幾十年中已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種策略，但目前慢性阻塞性肺病的藥物治療僅側(cè)重于緩解癥狀，而肺功能惡化的逆轉(zhuǎn)和患者生活質(zhì)量的改善非常有限。

因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的有效的慢性阻塞性肺病治療策略。已知干細(xì)胞可分化成多種細(xì)胞類型，并用于再生肺實(shí)質(zhì)和氣道結(jié)構(gòu)。

干細(xì)胞療法是一種很有前途的治療策略，具有恢復(fù)肺功能和改善慢性阻塞性肺病患者生活質(zhì)量的潛力。中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志總結(jié)了有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的臨床研究現(xiàn)狀，旨在更新對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性阻塞性肺病治療中作用的理解，這可能有助于在臨床環(huán)境中制定有效的治療策略。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究

在前期臨床前研究的基礎(chǔ)上，干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)結(jié)果也在逐步整合。本文概述了干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床試驗(yàn)，這對(duì)于研究人員更清楚地了解研究現(xiàn)狀和實(shí)現(xiàn)治愈慢性阻塞性肺病患者的最終目標(biāo)至關(guān)重要。

骨髓干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床案例

2009年5月至2009年10月在巴西進(jìn)行的COPD患者細(xì)胞療法的首個(gè)臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)不受控制的I期臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT01110252） 。

本研究的目的是評(píng)估晚期COPD（GOLD IV 期）患者骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞 (BM-MCs) 輸注程序的安全性。BM-MCs輸注后12個(gè)月的隨訪顯示沒(méi)有不良反應(yīng)。因此，研究人員聲稱這種治療是相當(dāng)安全的。實(shí)驗(yàn)室分析報(bào)告所有患者的肺功能都有輕微改善，主要是在手術(shù)后的前30天內(nèi)。此外，結(jié)果顯示，他們的臨床狀況也有所改善。

在首次使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療COPD的臨床試驗(yàn)五年后，Weiss等人進(jìn)行了BM-MSCs治療COPD的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT00683722 ） 在美國(guó)。

本研究的目的是評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性以及間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)循環(huán)炎癥介質(zhì)的影響。

在這項(xiàng)研究中，62名患有中度至重度COPD（GOLDII期或III期）的患者被隨機(jī)分配到雙盲輸注同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞或載體對(duì)照?；颊呙吭陆邮芩拇屋斪ⅲ?×10⁸個(gè)細(xì)胞/輸注），隨后在第一次輸注后隨訪2年。

這方面有幾項(xiàng)重大改進(jìn)臨床試驗(yàn)，與第一個(gè)相比。

• 首先，登記病例數(shù)顯著增加，從4個(gè)增加到62個(gè)。
• 其次，輸入細(xì)胞從BM-MCs改進(jìn)為BM-MSCs。進(jìn)一步篩選生長(zhǎng)方式從BM-MCs中分離得到的BM-MSCs經(jīng)體外培養(yǎng)后，具有更好的增殖能力。
• 第三，作者改變了給藥頻率，從單劑增加到每月四劑。
• 第四，細(xì)胞來(lái)源也發(fā)生了變化，由自體變?yōu)楫愺w。本次臨床試驗(yàn)的研究人員發(fā)現(xiàn)同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞給藥對(duì)于中度至重度慢性阻塞性肺病患者似乎也是安全的。他們沒(méi)有觀察到一些與輸液相關(guān)的毒性和嚴(yán)重的臨床相關(guān)不良事件。在肺功能和生活質(zhì)量方面未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

這項(xiàng)研究中，COPD惡化或疾病惡化的頻率也沒(méi)有顯著差異。令人興奮的是，在研究開(kāi)始時(shí)CRP水平升高的患者首次輸注MSCs后1個(gè)月內(nèi)C反應(yīng)蛋白 (CRP) 水平顯著降低。在這項(xiàng)研究中沒(méi)有觀察到臨床癥狀和肺功能的顯著改善。

總而言之，上述臨床試驗(yàn)表明，給予同種異體或自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，未觀察到不良副作用。此外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果還需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床案例

脂肪組織是間充質(zhì)干細(xì)胞的另一個(gè)主要來(lái)源。與骨髓相比，脂肪組織含有更高百分比的間充質(zhì)干細(xì)胞。此外，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞具有更高的增殖能力， 保留分化潛能的時(shí)間更長(zhǎng)，并且具有更高的免疫調(diào)節(jié)能力。

Comella等人進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)、I期、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT02041000） 。12名 COPD 患者參加了臨床試驗(yàn)。研究人員從患者的脂肪組織中分離出SVF并輸注 (1.5–3) ×10⁸細(xì)胞靜脈回輸給患者。本研究的主要目的是評(píng)估SVF輸注在COPD患者中的可行性和安全性。在輸注和12個(gè)月的隨訪期間，未觀察到不良事件。

與其他研究不同，該試驗(yàn)特別關(guān)注患者的主觀感受，例如對(duì)手術(shù)的態(tài)度以及接受下一步干細(xì)胞治療的意愿。對(duì)這項(xiàng)研究的態(tài)度主要是積極的，三位表示沒(méi)有效果，四位表示一天內(nèi)有主觀獲益感，五位表示逐漸改善，在輸注后約1個(gè)月時(shí)達(dá)到最大改善。令人驚訝的是，SGRQ評(píng)分從基線時(shí)的73分下降到3個(gè)月時(shí)的45分（P=0.005)，治療后6個(gè)月時(shí)為44 ( P=0.008)。

臨床試驗(yàn)依賴于患者的主觀反饋，但缺乏肺功能測(cè)試等客觀臨床證據(jù)。因此，輸注自體SVF是安全的，可能會(huì)改善COPD患者的生活質(zhì)量，但有必要在進(jìn)一步的研究中確定它是否對(duì)肺功能有積極影響。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的臨床案例

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞已被報(bào)道為治療人類各種疾病的有前途的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源，包括心力衰竭、強(qiáng)直性脊柱炎、2型糖尿病、和糖尿病足的血管成形術(shù)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞最常用于干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)。

Le Thi Bich等人完成了一項(xiàng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的試驗(yàn)性臨床試驗(yàn)(ISRCTN70443938)。在這項(xiàng)研究中，招募了20名處于C期或D期 (GOLD) 的COPD患者。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是在分娩期間從捐贈(zèng)者的臍帶樣本中分離出來(lái)的。所有患者均靜脈內(nèi)輸注擴(kuò)增的同種異體UC-MSC（1.5×10⁶細(xì)胞/kg)，并在第一次輸注后隨訪6個(gè)月。

有趣的是，在研究期間，所有患者均未觀察到嚴(yán)重或有臨床意義的不良事件。不幸的是，肺功能在UC-MSCs 治療前后沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。令人滿意的是，與治療前相比，1、3、6個(gè)月后mMRC 評(píng)分、COPD 評(píng)估測(cè)試評(píng)分和急性加重次數(shù)顯著下降，這表明UC-MSCs可以改善患者的生活質(zhì)量。可以得出結(jié)論，UC-MSCs給藥對(duì)于中重度COPD患者似乎是安全的，并且可以顯著改善他們的生活質(zhì)量。

hLSCs

hLSCs是指在特定條件下能夠分化為功能性肺組織，在維持肺組織更新和修復(fù)肺損傷方面發(fā)揮重要作用的細(xì)胞。它們可以從肺組織中分離出來(lái)，并且與其他干細(xì)胞具有相似的細(xì)胞表面標(biāo)記。獲得人體肺組織的困難極大地限制了對(duì)這類細(xì)胞的研究。然而，肺干細(xì)胞 (LSC) 可能參與肺泡穩(wěn)態(tài)和損傷后修復(fù)，在提及干細(xì)胞治療時(shí)可能需要將其視為潛在的工具或靶標(biāo)。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，LSCs的作用已經(jīng)得到證實(shí)。將LSCs注入肺氣腫模型小鼠氣道，可有效減輕肺氣腫的嚴(yán)重程度，提高小鼠的存活率。然而，由于人體肺組織的獲取困難，很難將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。

概括

在以上臨床試驗(yàn)中（ATAR的試驗(yàn)不在討論之列），研究人員采用了不同種類的干細(xì)胞、不同的細(xì)胞來(lái)源、不同的給藥方式和給藥劑量來(lái)治療COPD。最后的結(jié)果既有相同點(diǎn)也有不同點(diǎn)。下面我們將通過(guò)比較各試驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異和不同的結(jié)果，分析干細(xì)胞治療慢阻肺可能的改善方法[表1]。

AD-SVF：脂肪來(lái)源的基質(zhì)血管部分；ATRA：全反式維甲酸；BM-MCs：骨髓間充質(zhì)細(xì)胞；BM-MSCs：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；BODE：體重指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難和運(yùn)動(dòng)能力指數(shù)；CAT：慢性阻塞性肺病評(píng)估測(cè)試；COPD：慢性阻塞性肺?。籆RP：C反應(yīng)蛋白；CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描；DLCO：一氧化碳的擴(kuò)散能力；EBV：支氣管內(nèi)瓣膜；FEV1 _：第一秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；iv：靜脈注射；it：氣管內(nèi)注射；mMRC：改良醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞; QOL：生活質(zhì)量；RV：殘留量；SGRQ：圣喬治呼吸問(wèn)卷；TLC：總肺活量；UC-MSCs：臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞；6MWT：6 分鐘步行測(cè)試。

細(xì)胞類型

目前干細(xì)胞治療慢阻肺的臨床試驗(yàn)中，主要使用的細(xì)胞類型是間充質(zhì)干細(xì)胞，因?yàn)槠渌愋偷母杉?xì)胞都有其局限性。

胚胎干細(xì)胞具有形成畸胎瘤和免疫排斥的潛能，ESCs的應(yīng)用存在倫理問(wèn)題；

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）可以形成畸胎瘤，目前的技術(shù)無(wú)法產(chǎn)生可靠數(shù)量的臨床級(jí)iPS細(xì)胞；

LSCs也是一個(gè)很好的研究方向，但由于肺組織獲取困難，臨床試驗(yàn)并不容易開(kāi)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞最常見(jiàn)的來(lái)源是骨髓、脂肪和臍帶，分別命名為BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs。一些研究指出，BM-MSCs的分化潛能降低，可能不適合該療法。

同時(shí)，許多研究表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是非常有前途的細(xì)胞，因?yàn)閬?lái)源非常容易獲得。此外，收集臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的過(guò)程是非侵入性的，目前還沒(méi)有致瘤性的報(bào)道。

細(xì)胞來(lái)源

細(xì)胞來(lái)源來(lái)自自體或同種異體。早期，人們不敢用同種異體干細(xì)胞進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主要是害怕免疫移植排斥反應(yīng)。但已有研究證明，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植到慢阻肺患者體內(nèi)安全性好，無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)。

在安全性好的前提下，我們可以進(jìn)一步比較自體干細(xì)胞和異體干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)。

對(duì)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，選擇自體來(lái)源的細(xì)胞是不切實(shí)際的，因此異體來(lái)源的細(xì)胞將是唯一的選擇。對(duì)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，我們可以使用來(lái)自自體或同種異體的間充質(zhì)干細(xì)胞。研究表明，來(lái)自老年患者的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)高表達(dá)衰老相關(guān)基因，端粒長(zhǎng)度較短，增殖能力低，分化能力低。

因此，對(duì)于老年患者，異基因干細(xì)胞可能是更好的選擇。

給藥方式、時(shí)間表和劑量

研究表明，干細(xì)胞經(jīng)靜脈注射入體內(nèi)后，前半小時(shí)集中在肺部，隨后逐漸遷移至肝臟。干細(xì)胞無(wú)法在肺部停留更長(zhǎng)時(shí)間可能會(huì)影響干細(xì)胞的治療效果。有兩種方法可以解決這個(gè)問(wèn)題，即調(diào)整給藥時(shí)間表或給藥方式。通過(guò)比較兩項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)多劑量可能比單劑量具有更好的治療效果。因此，增加劑量次數(shù)是未來(lái)干細(xì)胞研究的理想改進(jìn)。

此外，通過(guò)支氣管鏡進(jìn)行氣道注射是將干細(xì)胞直接轉(zhuǎn)移到患者肺部的好方法。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

無(wú)論是哪種類型的間充質(zhì)干細(xì)胞，移植到慢阻肺患者的肺部，以何種給藥方式，都被證明是安全的。沒(méi)有與干細(xì)胞移植相關(guān)的不良事件。

在八項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有六項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善慢阻肺患者的生活質(zhì)量，而另外兩項(xiàng)關(guān)于BM-MSCs 的研究表明對(duì)此沒(méi)有影響。我們認(rèn)為，干細(xì)胞移植可能具有改善患者生活質(zhì)量的能力，這可能是因?yàn)榘参縿┬?yīng)、抑制全身炎癥反應(yīng)或其他額外認(rèn)知效應(yīng)。

目前，ClinicalTrials.gov上注冊(cè)了17項(xiàng)干細(xì)胞治療COPD的臨床試驗(yàn)。相關(guān)信息匯總于表2。

注冊(cè)碼	試用狀態(tài)	病人 ( n )	細(xì)胞/藥物類型	細(xì)細(xì)胞來(lái)源	給藥方式	給藥時(shí)間表	給藥劑量	其他特殊待遇	主要結(jié)果指標(biāo)	隨訪期
NCT02348060	招聘中	100	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	生活質(zhì)量	1年
NCT04047810	招聘中	15	間充質(zhì)干細(xì)胞	–	iv	單劑量	(0.5–2) × 10 6 /公	–	不良事件數(shù)	1年
NCT03040674	招聘中	200	骨髄細(xì)細(xì)胞	身體的	iv	單劑量	–	–	生活質(zhì)量和FEV1	1年
NCT03909750	招聘中	50	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全和功能	6個(gè)月
NCT02946658	招聘中	100	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全和功能	1年
NCT04206007	主動(dòng)，不招人	9	UC-間質(zhì)干細(xì)胞	同種異體	iv	單劑量	–	–	不良事件數(shù)	1年
NCT04018729	尚未招聘	34	骨嵴間充質(zhì)干細(xì)胞	身體的	它	單劑量	–	支氣管內(nèi)壁膜	不良事件的數(shù)量和生活質(zhì)量	6個(gè)月
NCT02216630	完整的	26	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	FEV 1和不良事件的數(shù)量	1年
NCT02645305	完整的	20	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	富血小板血流	血液 SGOT 水平	1年
NCT01758055	未知	12	骨嵴間充質(zhì)干細(xì)胞	不知道	iv	單劑量	0.6 × 10 8	–	運(yùn)動(dòng)能力	1年
NCT02135380	未知	60	AD-SVF	身體的	iv	3次，每周一次	2 × 10 6 /公共	–	安全	1年
NCT03044431	未知	214	骨髄細(xì)細(xì)胞	身體的	iv	單劑量	–	富血小板血流	FEV 1和生活質(zhì)量	6個(gè)月
NCT02412332	未知	20	BM-MSC/AD-MSC	身體的	iv	單劑量	1 × 10 8	–	運(yùn)動(dòng)能力	1年
NCT01849159	取消	–	骨嵴間充質(zhì)干細(xì)胞	同種異體	iv	6次，2個(gè)月一次	–	–	安全	2年
NCT03228121	取消	–	骨髄細(xì)細(xì)胞	身體的	iv	3次，一天一次	–	富血小板血流	生活質(zhì)量和FEV1	1年
NCT01559051	終止	–	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	不良事件數(shù)和 6 分鐘步行測(cè)試	6個(gè)月
NCT02161744	終止	9	AD-SVF	身體的	iv	單劑量	–	–	安全	1年

在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中，以下建議可能對(duì)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有效：

• 擴(kuò)大樣本量；
• 將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至2年甚至更長(zhǎng)；選擇不同分級(jí)慢阻肺患者，確定最適合間充質(zhì)干細(xì)胞治療的受試者；
• 與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞更傾向于用于未來(lái)的研究；
• 多次注射，增強(qiáng)治療效果；
• 臨床條件適宜的團(tuán)隊(duì)可嘗試通過(guò)支氣管鏡進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植；全面評(píng)估肺功能和生活質(zhì)量，以獲得更準(zhǔn)確的研究數(shù)據(jù)；
• 進(jìn)一步探討間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)其他炎癥、免疫和代謝指標(biāo)變化的影響。

主要參考資料：

陳運(yùn)田1 ;苗康2 ;周林富3 ;熊偉寧1 .干細(xì)胞治療慢性阻塞性關(guān)節(jié)炎。中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志134(13):p 1535-1545，2021年7月5日。DOI: 10.1097/CM9.0000000000001596

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