子宮內(nèi)膜損傷是導(dǎo)致不孕的重要因素，傳統(tǒng)常規(guī)治療療效有限。干細(xì)胞療法作為近年來新興的技術(shù)，為該病的治療提供了新的希望。通過比較不同來源干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為經(jīng)血子宮內(nèi)膜干細(xì)胞作為一種新的干細(xì)胞來源具有良好的應(yīng)用前景。

然而，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用仍然受到定植率、長期療效、成瘤、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)葐栴}的限制。

干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷的研究進(jìn)展

近期，河南省人民醫(yī)院在《Mater Today Bio》期刊上發(fā)表了一篇干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷的研究進(jìn)展的文章。文章闡述了干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷主要是從替代受損位點(diǎn)、旁分泌作用、與生長因子的相互作用以及其他新靶點(diǎn)四個(gè)方面總結(jié)了干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷的機(jī)制。

子宮內(nèi)膜損傷治療的意義及現(xiàn)狀

子宮內(nèi)膜是子宮的重要組成部分之一，為胚胎著床和妊娠維持提供了必要的內(nèi)部環(huán)境。宮腔操作、炎癥和感染是子宮內(nèi)膜嚴(yán)重?fù)p傷和宮腔粘連(IUA)的危險(xiǎn)因素，可直接導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕、流產(chǎn)等嚴(yán)重癥狀。IUA發(fā)生的機(jī)制是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的活力下降甚至發(fā)生凋亡，從而引起子宮內(nèi)膜萎縮，破壞子宮內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)。子宮內(nèi)膜損傷激活的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路也會(huì)抑制子宮內(nèi)膜血管生成，從而阻礙子宮內(nèi)膜再生。在此過程中，基底層的損傷通常是不可逆的，并伴有纖維化，表現(xiàn)為Asherman綜合征，即僅存在萎縮、不活躍的子宮腺體和少量間質(zhì)。

臨床上，子宮暴露表面的再上皮化和血運(yùn)重建是子宮內(nèi)膜成功修復(fù)和重塑的關(guān)鍵因素?？垢腥竞脱装Y控制是優(yōu)化子宮內(nèi)膜新生的重要環(huán)境保障。因此，探索修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷、改善其微環(huán)境和耐受狀態(tài)，從而提高不孕癥患者妊娠率的多功能療法是婦科急需解決的問題。宮腔粘連剝離術(shù)是IUA的首選治療方法，但嚴(yán)重IUA后的再粘連率可高達(dá)62.5%。除手術(shù)治療外，宮內(nèi)節(jié)育器等固體屏障常引起局部炎癥，透明質(zhì)酸水凝膠等單純半固體屏障修復(fù)效果有限。二甲雙胍、硝酸甘油等藥物可能會(huì)增加血流量，但療效并不理想 (圖1)。

干細(xì)胞療法作為一種新興的、在許多領(lǐng)域都有前景的療法，在腦損傷、白血病等多種疾病的治療中發(fā)揮著不可替代的作用。在IUA的治療中，干細(xì)胞也得到廣泛應(yīng)用，在減少子宮內(nèi)膜纖維化、修復(fù)受損子宮內(nèi)膜、提高子宮容受性等方面取得了滿意的效果。

體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，胚胎干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)IUA模型有很大的治療作用。然而，這些干細(xì)胞獲取難度大，極大地限制了其臨床應(yīng)用。眾所周知，育齡婦女的正常子宮內(nèi)膜通常會(huì)經(jīng)歷大約400個(gè)增殖、分化、脫落和再生周期，而不會(huì)因子宮內(nèi)膜內(nèi)源性干細(xì)胞或祖細(xì)胞為胚泡植入創(chuàng)造新功能而形成疤痕。這一過程是成人組織中唯一無疤痕修復(fù)的例子，包括炎癥、組織重塑以及子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的增殖和分化。

近年來，已經(jīng)鑒定和鑒定了存在于子宮內(nèi)膜中的各種干細(xì)胞。其中，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞，尤其是非創(chuàng)傷性經(jīng)血來源的干細(xì)胞（MenSCs），作為一種新型的干細(xì)胞群，具有來源豐富、來源高等優(yōu)點(diǎn)，在修復(fù)IUA引起的子宮內(nèi)膜損傷方面具有巨大潛力。增殖率低，免疫原性低，不存在倫理問題。本文將系統(tǒng)分析干細(xì)胞在IUA治療中的優(yōu)勢(shì)、作用機(jī)制及應(yīng)用策略，以期為促進(jìn)干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷的臨床應(yīng)用提供參考。

不同來源干細(xì)胞治療宮腔粘連的優(yōu)勢(shì)比較

干細(xì)胞是一類具有極強(qiáng)自我更新能力和多向增殖分化能力的細(xì)胞，因此可以直接誘導(dǎo)分化，替代受損組織，發(fā)揮有利的治療作用。圖2)。不同來源干細(xì)胞的比較及應(yīng)用實(shí)例見表格1。

一般來說，干細(xì)胞按發(fā)育順序可分為胚胎干細(xì)胞（ESCs）和成體干細(xì)胞（ASCs）。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）應(yīng)用最為廣泛，已從骨髓、脂肪組織、臍帶血、月經(jīng)血、羊膜等組織中成功分離，并初步應(yīng)用于臨床。

來源	疾病/模型	應(yīng)用	好處	缺點(diǎn)	參考
人類EnMSCs	子宮內(nèi)膜薄的患者	增加子宮內(nèi)膜厚度和再生能力。	無創(chuàng)采集程序，易于體外擴(kuò)增，無倫理考量。	命運(yùn)不明，長效不明。	[ 21 ]
人類EnSCs	患有 IUA 的女性	增加子宮內(nèi)膜厚度和懷孕潛力。	[ 22 ]
人類EnSCs	卵巢癌雌性BALB/c裸鼠	抑制上皮性卵巢癌。	[ 23 ]
人類 MenSC	患有嚴(yán)重 AS 的不孕女性	子宮內(nèi)膜厚度增加和懷孕。	對(duì)人體無創(chuàng)操作，采集方便，不涉及倫理問題。	保存困難，污染率高。	[ 24 ]
人類 MenSC	難治性 IUA 的不孕女性	無不良反應(yīng)及增加子宮內(nèi)膜厚度，妊娠率41.7%。	[ 25 ]
人類 MenSC	胚胎干細(xì)胞受到米非司酮的傷害	在子宮內(nèi)膜損傷的治療中：激活 AKT 和 p38 MAPK 信號(hào)通路。	[ 26 ]
人類 MenSC	ESCs 纖維化與 TGFβ。	抑制 ESC 的肌成纖維細(xì)胞分化：激活 Hippo/TAZ 信號(hào)。	[ 27 ]
人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	人類 Asherman 綜合征 (AS) 和/或子宮內(nèi)膜萎縮 (EA)	增加子宮內(nèi)膜的體積和厚度，降低宮腔粘連評(píng)分。	充足的資源；容易獲得；細(xì)胞增殖能力強(qiáng)；沒有免疫排斥。	影響捐贈(zèng)者和接受者的心理；增殖、存活、分化和旁分泌能力存在巨大的個(gè)體差異； 通常會(huì)導(dǎo)致植入后感染。	[ 28 ]
人骨髓干細(xì)胞 (BMDSCs)	難治性 AS 或 EA 患者	增加月經(jīng)量和懷孕。	[ 29 ]
大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	大鼠AS模型	70%的受孕率。	[ 30 ]
人骨髓單核細(xì)胞（BMNCs）	AS患者	改善妊娠和活產(chǎn)：下調(diào)ΔNp63表達(dá)。	[ 31 ]
人類骨髓細(xì)胞	患有AS的女性	恢復(fù)子宮內(nèi)膜。	[ 32 ]
人類 UC-MSC	IUA 患者	26 名患者中有 10 名已懷孕，其中 8 名生下了活嬰。	較低的免疫原性，較高的增殖和自我更新能力；來源廣泛，無倫理爭(zhēng)議，獲取細(xì)胞時(shí)對(duì)供體無傷害。	缺乏大型動(dòng)物數(shù)據(jù)；臨床應(yīng)用少。	[ 33 ]
人類 UC-MSC	IUA或剖宮產(chǎn)瘢痕憩室患者	提高了子宮損傷后愈合不良的安全性。	[ 34 ]
人類 UC-MSC	大鼠AS模型	增加血液供應(yīng)；抑制纖維化；并恢復(fù)了生育能力。	[ 35 ]
人類脂肪干細(xì)胞	患有嚴(yán)重AS的不孕女性	月經(jīng)量增加，子宮內(nèi)膜增厚，胚胎移植成功。	更高的增殖能力和抗衰老能力；更大的分泌能力；獲取方式多，操作簡(jiǎn)單；更少的道德限制。	沒有標(biāo)準(zhǔn)的體外提取方法；活動(dòng)隨著年齡的增長而減少	[ 36 ]
大鼠脂肪干細(xì)胞	大鼠AS模型	減少炎癥和纖維化，增加血管增殖。	[ 37 ]
人類血管周圍干細(xì)胞 (HPVSCs)	鼠標(biāo)AS型號(hào)	改善受損的子宮環(huán)境：促進(jìn)HIF1α依賴性血管生成。	純度相對(duì)較高；更強(qiáng)的成骨能力。	苛刻的提取條件。	[ 38 ]
人羊膜上皮細(xì)胞 (HAEC)	鼠標(biāo)AS型號(hào)	增加子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜腺體的數(shù)量，減少纖維化，生成微血管。	資源豐富；便利的獲取條件；沒有道德問題；低免疫原性；無致瘤性	基礎(chǔ)研究少。	[ 39 ]

干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷的機(jī)制

干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷主要是由于其分化能力、旁分泌活性和免疫調(diào)節(jié)作用（圖3)。

干細(xì)胞直接分化為功能細(xì)胞

已有報(bào)道將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）或子宮內(nèi)膜干細(xì)胞移植到IUA患者或雌性大鼠的子宮腔內(nèi)可促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，這可能與干細(xì)胞潛在的分化能力有關(guān)。多能干細(xì)胞 (PSCs) 除了直接分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞外，還可以分化為其他細(xì)胞，如基質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜修復(fù)。此外，PSCs除了分化為功能細(xì)胞外，還可以通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)環(huán)境B細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的行為，從而起到修復(fù)子宮內(nèi)膜的作用。

干細(xì)胞的旁分泌活動(dòng)

外泌體發(fā)現(xiàn)于1940年代，是直徑為30-150nm的膜囊泡，含有蛋白質(zhì)、脂類、核酸等調(diào)節(jié)生物功能的關(guān)鍵物質(zhì)，其生物學(xué)功能因分泌它們的細(xì)胞而異。外泌體可以作為細(xì)胞間通訊的信使，通過調(diào)節(jié)靶基因改變細(xì)胞的命運(yùn)。最近的研究表明，干細(xì)胞來源的外泌體作為旁分泌因子，可以調(diào)節(jié)受體細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞和組織的再生。

干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)的其他機(jī)制

干細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)的機(jī)制研究仍在進(jìn)行中。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些新的機(jī)制和靶點(diǎn)，例如ΔNp63、MMP-9和免疫調(diào)節(jié)。

干細(xì)胞治療子宮內(nèi)膜損傷的臨床應(yīng)用方法

已經(jīng)出現(xiàn)了用于干細(xì)胞移植的各種方法。例如，宮內(nèi)移植和尾靜脈注射已用于MSCs治療IUA的臨床前研究。在有限的干細(xì)胞治療IUA的臨床研究中，采用的方法包括局部宮內(nèi)注射、子宮內(nèi)膜下注射、宮內(nèi)螺旋動(dòng)脈注射等。

展望

自其功能被發(fā)現(xiàn)以來，子宮內(nèi)膜損傷的治療涉及多種類型的干細(xì)胞、作用機(jī)制、應(yīng)用方法和多功能平臺(tái)。該療法還可結(jié)合子宮內(nèi)膜損傷的具體病理特點(diǎn)，對(duì)其他疾?。ㄈ缒X損傷、肝腎損傷、脊髓損傷等）進(jìn)行個(gè)體化治療。

此外，干細(xì)胞療法還可能與其他療法相結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。針灸、拔罐、穴位貼敷、經(jīng)絡(luò)穴位按摩等中醫(yī)常用的方法，在治療不同疾病方面逐漸取得了良好的輔助療效。

迄今為止，干細(xì)胞療法已成為治療許多疑難雜癥的新希望，總之，未來干細(xì)胞療法有望在各種疾病的治療中得到越來越多的應(yīng)用。

參考資料：Cen J, Zhang Y, Bai Y, Ma S, Zhang C, Jin L, Duan S, Du Y, Guo Y. Research progress of stem cell therapy for endometrial injury. Mater Today Bio. 2022 Aug 8;16:100389. doi: 10.1016/j.mtbio.2022.100389. PMID: 36033375; PMCID: PMC9403503.

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