炎癥性皮膚病，如特應(yīng)性皮炎 (AD) 和牛皮癬，被認(rèn)為是主要的公共問(wèn)題，隨著現(xiàn)代社會(huì)的快速工業(yè)化而日益流行。這些疾病在工業(yè)化國(guó)家比在發(fā)展中國(guó)家更常見(jiàn)，城市地區(qū)的患病率高于農(nóng)村地區(qū)?？焖俟I(yè)化增加了二氧化碳和各種廢氣的產(chǎn)生，導(dǎo)致多種形式的空氣污染和高過(guò)敏原環(huán)境。包括AD在內(nèi)的過(guò)敏性疾病與這些環(huán)境變化的關(guān)系更為密切。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性皮膚病的臨床潛力和作用方式是什么？

目前傳統(tǒng)醫(yī)療手段對(duì)這些疾病的治療有限，對(duì)于具有中度至重度癥狀且對(duì)局部類固醇或全身免疫抑制劑無(wú)反應(yīng)的患者，幾乎沒(méi)有批準(zhǔn)的治療選擇。雖然針對(duì)特定細(xì)胞因子或介質(zhì)的生物制劑似乎有效，但這些藥物應(yīng)通過(guò)多次給藥治療以發(fā)揮足夠的療效，其安全性應(yīng)通過(guò)長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為細(xì)胞治療領(lǐng)域的主要干細(xì)胞，已在臨床應(yīng)用超過(guò)10年，并被證明可安全有效地治療各種難治性自身免疫性疾病和炎癥性疾病，因?yàn)槠洫?dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性。人們也越來(lái)越關(guān)注MSC在炎癥性皮膚病癥中的治療應(yīng)用。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽水?dāng)前關(guān)于MSC作為一種活性藥物的報(bào)告，該藥物對(duì)各種炎癥性疾病，尤其是皮膚內(nèi)的炎癥性疾病表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療應(yīng)用

隨著一系列研究相繼發(fā)表，探討間充質(zhì)干細(xì)胞的治療功效和相關(guān)作用機(jī)制。事實(shí)上，間充質(zhì)干細(xì)胞已廣泛用于治療各種自身免疫和免疫相關(guān)疾病，包括GvHD 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 和多發(fā)性硬化癥 (MS)，具有有益的結(jié)果。

此外，最近的多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以緩解過(guò)敏性免疫疾病，例如哮喘、過(guò)敏性鼻炎和皮炎，表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以針對(duì)不同疾病特異性炎癥狀態(tài)發(fā)揮一致的抗炎作用和治療功效。鑒于這些研究中沒(méi)有報(bào)告明顯的不良事件，間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法對(duì)于治療嚴(yán)重和難治性免疫相關(guān)疾病是安全有效的，特別是對(duì)于目前一線藥物難治的患者。

間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)也已在各種炎癥性皮膚病癥，尤其是對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的情況下進(jìn)行了檢查。在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，絕大多數(shù)研究使用靜脈注射同種異體BMSC作為主要方案來(lái)研究免疫調(diào)節(jié)對(duì)皮膚炎癥的影響。

事實(shí)上，許多臨床數(shù)據(jù)支持IV注射BMSCs在具有皮膚表現(xiàn)、SLE皮膚癥狀和嚴(yán)重全身性系統(tǒng)性硬化癥 (SSc) 的急性和慢性GvHD中的治療效果和安全性。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，源自其他組織的間充質(zhì)干細(xì)胞也具有與BMSCs相似的免疫調(diào)節(jié)特性和治療潛力，并且通過(guò)非IV途徑給藥的間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕皮膚炎癥和疾病的嚴(yán)重程度。

間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥性皮膚病中的臨床研究

盡管皮膚病具有非致命性，但由于其高患病率和長(zhǎng)期性，皮膚病被認(rèn)為在公共衛(wèi)生方面具有重要意義。此外，皮膚癥狀常引起毀容、殘疾和并發(fā)癥，帶來(lái)不便，給患者帶來(lái)相當(dāng)大的生理心理負(fù)擔(dān)。目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療最初是作為皮膚缺陷和傷口愈合的細(xì)胞替代療法的概念，但最近越來(lái)越多的證據(jù)表明，MSCs介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)可以有效地應(yīng)用于炎癥性皮膚病的治療。目前正在進(jìn)行許多臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證MSCs對(duì)這些疾病的有效性和安全性（表1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性皮膚病

干細(xì)胞治療皮膚移植物抗宿主病

GvHD是一種使人衰弱的并發(fā)癥，可能在異基因BM或造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 后經(jīng)常發(fā)生。據(jù)估計(jì)，GvHD的發(fā)生率約為80%的人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 不匹配的GvHD患者，甚至在HLA匹配的 GvHD中發(fā)生率也較低，高達(dá)50%。根據(jù)發(fā)病時(shí)間和疾病嚴(yán)重程度，這種疾病可分為急性和慢性GvHD兩種形式。急性GvHD最常受影響的器官是皮膚、肝臟和胃腸道，而慢性GvHD的表現(xiàn)可以出現(xiàn)在任何地方。

早期研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制有效抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和分化，包括誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、直接細(xì)胞與細(xì)胞接觸、分泌可溶性介質(zhì)（如肝細(xì)胞生長(zhǎng)）因子 (HGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (TGF-β1) 和前列腺素E2 (PGE2) 以及通過(guò)調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞（如DC或單核細(xì)胞）的間接作用（圖1和表2)。

干細(xì)胞治療皮膚紅斑狼瘡

紅斑狼瘡 (LE) 是一種多種免疫介導(dǎo)的疾病，具有廣泛的臨床表現(xiàn)，由自我耐受和自身免疫受損引起。該病的臨床表現(xiàn)可能影響多個(gè)組織器官，包括腎臟、神經(jīng)、心血管、肌肉骨骼和皮膚系統(tǒng)，嚴(yán)重程度不一。盡管由于其臨床嚴(yán)重性，主要研究主要集中在伴有腎損傷的SLE上，但越來(lái)越多的研究表明對(duì)皮膚LE (CLE) 的研究重要性也不可忽視。

MSC的療法已顯示出包括皮膚表現(xiàn)在內(nèi)的難治性SLE患者的顯著臨床緩解。梁等發(fā)現(xiàn)靜脈輸注同種異體BMSC可顯著改善腎炎和皮膚表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。在8名皮膚受累的SLE患者中，4名患者在1個(gè)月的隨訪中獲得CR，另外4名患者的皮膚癥狀在 MSC給藥3個(gè)月后也逐漸消退。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化癥/硬皮病

SSc或硬皮病是一種罕見(jiàn)的結(jié)締組織風(fēng)濕病，伴有自身免疫、血管病變和由過(guò)度膠原沉積引起的進(jìn)行性皮膚纖維化。手指明顯的皮膚病變，如緊縮和雷諾現(xiàn)象是SSc的臨床特征，但可伴有多器官并發(fā)癥，通常是肺纖維化，這會(huì)加劇疾病進(jìn)展，甚至危及生命。根據(jù)皮膚受累的程度，SSc主要分為兩種亞型。局限型SSc僅影響四肢遠(yuǎn)端和面部的皮膚，而彌散型或全身型包括廣泛的內(nèi)臟表現(xiàn)以及更嚴(yán)重的皮膚纖維化。

目前體外和體內(nèi)結(jié)果為SSc患者進(jìn)行MSC移植的臨床益處提供了充分的基礎(chǔ)。Christopeit等人的第一份臨床病例報(bào)告。表明全身遞送半相合同種異體BMSC可顯著改善嚴(yán)重全身性SSc患者的皮膚癥狀。

臨床研究的第二個(gè)結(jié)果顯示，五分之三的患者通過(guò)IV途徑接受BMSCs后，皮膚厚度顯著改善。此外，在HA溶液中SC輸注自體AT-MSC后，6名SSc患者在皮膚收緊方面表現(xiàn)出顯著緩解，沒(méi)有值得注意的并發(fā)癥，表明間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療系統(tǒng)性硬化癥的有效治療工具。

干細(xì)胞治療銀屑病

銀屑?。╬soriasis）是一種易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，且具有遺傳易感性。銀屑病的主要病理特征為表皮、真皮、血管、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)和造血系統(tǒng)多系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果。近年研究表明，銀屑病不僅存在細(xì)胞組織不可逆的損傷和免疫異常，還存在干細(xì)胞的嚴(yán)重異常。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）主要通過(guò)細(xì)胞間接觸或通過(guò)分泌細(xì)胞外小泡和細(xì)胞因子的旁分泌機(jī)制對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞和其他先天免疫細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)功能，已在多項(xiàng)免疫系統(tǒng)疾病中得到應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用：

①M(fèi)SC通過(guò)分泌相關(guān)細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡；

②通過(guò)分泌相關(guān)細(xì)胞因子促進(jìn)真皮血管生成；

③分泌炎癥因子以及免疫細(xì)胞趨化因子，降低免疫抑制和抗氧化活性，對(duì)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

此外，銀屑病皮膚MSC異常的基因表達(dá)影響銀屑病表皮增生、血管生成和炎性反應(yīng)的細(xì)胞介導(dǎo)，細(xì)胞表面受體信號(hào)傳導(dǎo)以及細(xì)胞遷移等。

2022年8月5日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)表干細(xì)胞治療銀屑病最新臨床研究結(jié)果。該臨床試驗(yàn)揭示了人臍帶來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)銀屑病患者是安全和有效的。

湘雅醫(yī)院發(fā)布最新干細(xì)胞治療銀屑病結(jié)果，女性比男性更有效，有效率高達(dá)67%

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)經(jīng)國(guó)家衛(wèi)健委備案，在ClinicalTrials.gov的臨床注冊(cè)號(hào)為NCT03765957。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療過(guò)敏性皮膚病

干細(xì)胞治療特應(yīng)性皮炎/濕疹

AD，也稱為特應(yīng)性濕疹，是一種代表性的炎癥性皮膚病，其特征是濕疹性皮膚病變伴有嚴(yán)重的瘙癢癥，這是由于針對(duì)某些類型抗原（所謂的“過(guò)敏原”）的異常過(guò)敏性免疫反應(yīng)引起的。

后來(lái)，hUCB-MSCs的治療效果通過(guò)針對(duì)中度至重度AD患者的臨床試驗(yàn)（I/IIa 期）得到一致證實(shí)。hUCB-MSCs的單次SC給藥在AD表現(xiàn)中顯示出劑量依賴性臨床療效。即，高劑量hUCB-MSCs (5×107細(xì)胞）治療組的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI50）減少了50%，沒(méi)有任何值得注意的副作用。這是迄今為止唯一一項(xiàng)證明同種異體MSC治療AD患者療效和安全性的一流臨床研究。

干細(xì)胞治療過(guò)敏性接觸性皮炎

反復(fù)接觸特定的過(guò)敏原或刺激物會(huì)引起表皮炎癥和隨后的癥狀，包括局部皮疹，這被定義為接觸性皮炎。它是人類最常見(jiàn)的皮膚病之一，具有社會(huì)經(jīng)濟(jì)意義，因?yàn)樗幕疾÷逝c職業(yè)屬性密切相關(guān)。根據(jù)致病物質(zhì)和病理生理機(jī)制，該病主要分為三種類型：ACD、刺激性接觸性皮炎（ICD）和光接觸性皮炎。

最近的一項(xiàng)研究表明，局部注射hGMSC可能是減輕小鼠CHS的最有效方法。與IV注射相比，hGMSCs的局部給藥通過(guò)PGE2-EP3信號(hào)傳導(dǎo)顯示出更顯著的耳厚度和血清促炎細(xì)胞因子水平的改善，尤其是在過(guò)敏原攻擊后注射細(xì)胞時(shí)。

結(jié)論和未來(lái)展望

間充質(zhì)干細(xì)胞治療皮膚病是一種有前途的方法，相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。我們強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前關(guān)于MSC與各種皮膚病炎癥微環(huán)境中免疫反應(yīng)之間相互作用的知識(shí)。總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞治療進(jìn)展中的炎癥性皮膚疾病主要機(jī)制是對(duì)其免疫活性細(xì)胞，減弱它們對(duì)炎癥觸發(fā)的反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞使用多種抗炎細(xì)胞因子抑制過(guò)度免疫反應(yīng)并保護(hù)鄰近組織。

目前為止，尚沒(méi)有解決炎癥性皮膚病的干細(xì)胞藥物上市，但是前期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效緩解銀屑病、過(guò)敏性皮炎等患者的病癥，提高病人的生活質(zhì)量，給廣大皮膚病患者帶來(lái)希望。期待著更多干細(xì)胞藥物的研發(fā)和發(fā)展，給更多的疾病帶來(lái)新的解決方案。

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