前言：近年來，隨著科學技術的不斷進步，干細胞療法在骨關節(jié)炎治療領域展現(xiàn)出了顯著成效，特別是在促進軟骨再生、增強關節(jié)功能以及減輕炎癥反應等方面表現(xiàn)尤為突出，成為骨關節(jié)炎康復研究的重要方向。2024年見證了多項關鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗的深入推進，這些進展為骨關節(jié)炎患者帶來了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細胞治療骨關節(jié)炎所取得的最新臨床進展，全面了解這一領域的前沿動態(tài)。
骨關節(jié)炎常被稱為“不死的癌癥”，困擾著大部分中老年人，尤其在60歲以上人群中非常常見，占比達50%，75歲以上人群患病率飆升至80%，甚至有一半致殘的概率，嚴重影響患者的生活質量。
而現(xiàn)在，越來越多的年輕人也在遭受骨關節(jié)炎的困擾，尤其是運動員、體力勞動者，長期的勞損、創(chuàng)傷，讓關節(jié)邊緣和軟骨反應性增生，極易造成骨關節(jié)炎。
除了退行性病變、外傷、過度勞累等因素，體重過重、不正確的走路姿勢、長時間下蹲、受涼等也是造成骨關節(jié)炎的病因。
而比起骨關節(jié)炎的痛苦，治愈難更是患者“頭疼”的重點，臨床上通常只能緩解癥狀，對根治骨關節(jié)炎卻毫無辦法，隨著干細胞生物工程研究應用的深入探索，通過干細胞來修復與逆轉骨關節(jié)炎，越來越被認為是一種極具前景的治療方式。以下是2024年干細胞治療骨關節(jié)炎的最新研究進展：
2024年干細胞治療骨關節(jié)炎的最新研究進展：個性化治療的新時代
2024年1月11日，意大利都靈大學骨科和創(chuàng)傷科診所在期刊《骨科和創(chuàng)傷外科檔案》上發(fā)表了一篇關于《自體微碎片脂肪組織治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎在4年隨訪中顯示對68%的患者有效》的臨床研究成果。[1]
脂肪組織來源的干細胞具有高可塑性、易于采集和快速給藥的特點，是早期膝骨關節(jié)炎 (OA) 治療的一種有趣的治療選擇。本研究旨在評估微碎片自體脂肪組織 (MFAT) 注射治療在4年隨訪中的中期有效性和安全性
這是一項前瞻性試驗，招募了46名被診斷為有癥狀的膝關節(jié)骨關節(jié)炎且先前的保守措施失敗的患者，這些患者在2017年6月至2018年7月期間接受了診斷性關節(jié)鏡檢查和單次自體MFAT注射。
- 隨訪期間未報告重大并發(fā)癥，Lysholm膝關節(jié)評分從基線值的61.7±13.8顯著增加至4年時的79.5±16.9。（見圖1）
- WOMAC評分從基線值的66.5±14.7增加至4年時的82.8±15.7，VAS疼痛評分從基線值的6.3±1.5顯著降低至4年時的3.5±2.6。（見圖1）
- 12個月時ROM從118.4±2.6顯著改善至122.5±2.5，但4年后沒有改善。（見圖1）
- 年齡、軟骨缺損嚴重程度、BMI、伴隨手術和注射MFAT的干細胞數量與結果沒有顯示出任何顯著相關性。
綜上所述，MFAT關節(jié)內注射是一種安全的手術，在早期膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者中，長達4年的隨訪中取得了積極的改善。這些發(fā)現(xiàn)表明，MFAT可以成為早期膝關節(jié)骨關節(jié)炎的微創(chuàng)治療方法，并在中期評估中具有持久的益處。
2024年2月16日，洛斯安第斯大學診所特拉皮亞細胞中心在行業(yè)期刊《干細胞轉化醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于《一項I期劑量遞增臨床試驗，評估臍帶間充質干細胞在膝關節(jié)骨關節(jié)炎中的安全性和有效性》的臨床研究案例。[2]
本次劑量遞增I期臨床試驗設計包括3個連續(xù)隊列40名患者：低劑量組（2×106細胞）、中劑量組（20×106細胞）和高劑量組（80×106細胞）。
- 研究表明，所有劑量都是安全的，沒有報告嚴重不良事件。
- 根據WOMAC總體結果，與基線相比，接受所有劑量治療的患者在3個月和6個月后疼痛和功能均有顯著改善。
- 然而，與高劑量相比，接受中劑量和低劑量治療的患者的改善程度更高。
- 因此，我們的數據表明，關節(jié)內注射不同劑量的臍帶間充質干細胞既安全又有效。
2024年6月，由中國老年保健協(xié)會疼痛病學分會牽頭組織國內相關學科專家，發(fā)布了一篇《中國骨關節(jié)炎診療指南（2024版）》訂本指南。[3]
這一指南結合了我國疼痛醫(yī)學和傳統(tǒng)醫(yī)學的診療經驗，提出“依據骨關節(jié)炎的臨床分期指導治療”，并對“骨關節(jié)炎階梯化治療”等級進行優(yōu)化，以期為骨關節(jié)炎的診療提出最新的規(guī)范化方案，實現(xiàn)“防治慢性疼痛疾病，保障人民群眾健康” 的目標。
其中，在骨關節(jié)炎階梯化治療的方案中，干細胞技術被推薦。指南提出，在早期或輕度階段，以修復性治療為主，如軟骨修復性藥物、關節(jié)注射(藥物)、軟骨修復術（富血小板血漿、干細胞）等。
同時，指南中對間充質干細胞關節(jié)腔內注射進行了闡述：
- 間充質干細胞通過直接組織生長、分化為特定軟骨細胞和促進組織修復等來治療膝骨關節(jié)炎，并通過抗炎和免疫調節(jié)、旁分泌為關節(jié)修復創(chuàng)造了最佳環(huán)境。
- 多項臨床試驗顯示，關節(jié)內間充質干細胞注射可減少關節(jié)內炎癥細胞、促進關節(jié)軟骨生長并進一步改善患者的疼痛和功能。目前的證據表明間充質干細胞是治療輕度至中度膝骨關節(jié)炎的潛在方法。
2024年6月25日，中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院牽頭在期刊《實用骨科雜志》上發(fā)表了一篇關于《臍帶間充質干細胞與脂肪源性血管基質組分治療膝骨關節(jié)炎》的臨床研究案例。[4]
本研究選取自2020年1月至2021年6月經中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診治的骨關節(jié)炎患者44例，隨機分組為臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）組(關節(jié)腔注射UC-MSCs)和自體脂肪來源血管基質組分（SVF）組(關節(jié)腔注射SVF)。
- 40例患者獲得隨訪，隨訪時間12～21個月，平均(14.9±5.2)個月。4例失訪，UC-MSCs組1例，SVF組3例。
- 臍帶間充質干細胞組患者注射后WOMAC評分、Lysholm評分及VAS評分均優(yōu)于SVF組(P<0.05)。
- 兩組隨訪期間均未見嚴重不良反應。
- 研究結論表明，兩種制劑用于治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎均有效。UC-MSCs的療效優(yōu)于自體脂肪來源SVF，但注射后不良反應(發(fā)熱、腫脹)發(fā)生率較自體脂肪來源SVF要高一點。?
2024年7月26日，墨爾本干細胞研究中心牽頭在國際期刊《骨關節(jié)炎和軟骨開放》上發(fā)表了一篇關于《同種異體脂肪間充質干細胞制劑治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的安全性和有效性》的I/IIa期隨機對照試驗。[5]
這是一項單中心、雙盲、劑量遞增、隨機對照試驗。40名患有中度膝關節(jié)骨關節(jié)炎的患者隨機接受單次關節(jié)內注射MAG200（劑量組：10、20、50、100×106?細胞）或安慰劑。
- MAG200隊列報告的反應者比例高于安慰劑組，并且疼痛癥狀有臨床和統(tǒng)計學顯著改善，所有KOOS分量表均有臨床相關改善。（圖2）
- MAG200顯示出優(yōu)于安慰劑的可重復治療效果，這對于10×106劑量組的疼痛具有臨床相關性，對于20×106和100×106劑量組的功能具有臨床相關性。
- 在MAG200 10、20和100 × 106劑量組中，觀察到疾病改善趨勢，膝關節(jié)軟骨總體積有所改善，而安慰劑組中骨關節(jié)炎有輕微改善。
- 治療耐受性良好，未發(fā)生與治療相關的嚴重不良事件。
綜上所述，在MAG200 10、20和100 ?× ?106劑量組中，觀察到疾病改善趨勢，膝關節(jié)軟骨總體積有所改善，而安慰劑組中骨關節(jié)炎進展不顯著。
干細胞治療骨關節(jié)炎的作用機制
- 促進軟骨修復與再生：干細胞具有自我更新和分化能力，可以定向分化為軟骨細胞，從而修復受損的關節(jié)軟骨。例如，間充質干細胞（MSCs）能夠通過分化為軟骨樣細胞，生成新的軟骨基質，填補軟骨缺損區(qū)域，促進軟骨的修復。?
- 調節(jié)局部免疫反應：干細胞，尤其是間充質干細胞，具有較強的免疫調節(jié)能力。它們通過分泌抗炎細胞因子（如IL-10、TGF-β等），抑制炎癥反應，減輕滑膜炎癥，降低關節(jié)腔內的免疫細胞活性，從而減緩軟骨退化。通過減少局部免疫反應，干細胞不僅能夠保護軟骨免受進一步的損傷，還能降低關節(jié)的炎癥負擔，改善關節(jié)功能。?
- 促進血管生成與營養(yǎng)供給：干細胞移植能夠通過促進血管生成來改善關節(jié)組織的營養(yǎng)供應。關節(jié)軟骨是無血管的組織，軟骨的修復和再生需要良好的血管供應來提供氧氣和營養(yǎng)物質。研究發(fā)現(xiàn)，干細胞能夠分泌促進血管生成的因子，如血管內皮生長因子（VEGF），促進血管新生，從而為軟骨修復提供支持。?
- 抑制纖維化和骨質增生：在骨關節(jié)炎的晚期，關節(jié)內的纖維化和骨質增生常常加重病情。干細胞能夠通過調節(jié)局部微環(huán)境，抑制不必要的纖維化過程，促進正常的軟骨修復。此外，干細胞也能夠減緩骨質增生，幫助恢復關節(jié)的正常形態(tài)和功能。
結論
2024年的干細胞治療骨關節(jié)炎領域取得了令人矚目的進展。從基礎理論到臨床應用，再到安全性和有效性的評估，每一環(huán)節(jié)都在不斷進步和完善。然而，我們也要清醒認識到，盡管前景光明，但要實現(xiàn)廣泛應用仍需克服諸多挑戰(zhàn)，比如標準化生產流程的確立、成本效益比的優(yōu)化等問題。相信隨著科研人員不懈努力和技術革新，干細胞療法必將在不久的將來成為治療骨關節(jié)炎的重要選擇之一。
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參考資料：
[1]Onorato, F., Rucci, M., Alessio-Mazzola, M.?et al.?Autologous microfragmented adipose tissue treatment of knee osteoarthritis demonstrates effectiveness in 68% of patients at 4-year follow-up.?Arch Orthop Trauma Surg?144, 3925–3935 (2024). https://doi.org/10.1007/s00402-023-05143-y
[2]Jose Matas, Cynthia García, Daniela Poblete, Rolando Vernal, Alexander Ortloff, Noymar Luque-Campos, Yessia Hidalgo, Jimena Cuenca, Catalina Infante, Maria Ignacia Cadiz, Maroun Khoury, Patricia Luz-Crawford, Francisco Espinoza, A Phase I Dose-Escalation Clinical Trial to Assess the Safety and Efficacy of Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells in Knee Osteoarthritis,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 13, Issue 3, March 2024, Pages 193–203,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szad088
[3]中國骨關節(jié)炎診療指南（2024版） – 中華疼痛學雜志
[4]李寶,崔向紅,李涵,等.臍帶間充質干細胞與脂肪源性血管基質組分治療膝骨關節(jié)炎[J].實用骨科雜志,2024,30(06):508-513.DOI:10.13795/j.cnki.sgkz.2024.06.003.
[5]Julien Freitag, Matthew Chamberlain, James Wickham, Kiran Shah, Flavia Cicuttini, Yuanyuan Wang, Ann Solterbeck, Lucinda Kenihan, Lesley-Anne Kelly, Renee Castelluccio, Ellee Picken, Melissa Grogan, Michael Kenihan, Abi Tenen, Nirali Shah, Carla Lutz, Teena George, Iresha Wickramasinghe,Safety and efficacy of an allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cell preparation in the treatment of knee osteoarthritis: A Phase I/IIa randomised controlled trial,Osteoarthritis and Cartilage Open,Volume 6, Issue 3,2024,100500,ISSN 2665-9131,https://doi.org/10.1016/j.ocarto.2024.100500.
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