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2024年干細(xì)胞治療肝硬化的最新前沿研究進(jìn)展全覽

前言:近年來,隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,干細(xì)胞療法肝硬化治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著成效,特別是在促進(jìn)肝臟再生、改善肝功能以及減輕纖維化等方面表現(xiàn)尤為突出,成為肝病治療研究的重要方向。2024年見證了多項(xiàng)關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗(yàn)的深入推進(jìn),這些進(jìn)展為肝硬化患者帶來了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕,讓我們一起回顧這一年里干細(xì)胞治療肝硬化所取得的最新臨床進(jìn)展,全面了解這一領(lǐng)域的前沿動態(tài)。

肝硬化是一種慢性進(jìn)行性的肝臟疾病,其特征是肝臟組織的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了嚴(yán)重的不可逆性變化,常伴隨著纖維組織增生和結(jié)締組織沉積,最終導(dǎo)致肝臟功能嚴(yán)重受損。肝硬化的危害不僅僅限于肝臟本身,而是涉及到全身各個(gè)器官和系統(tǒng)的功能障礙,給患者帶來的痛苦和困擾不可估量。

由于肝臟內(nèi)部沒有痛覺神經(jīng),所以有2成左右的患者在早期都沒有察覺病情,當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展,就會引起循環(huán)障礙、黃疸、脾臟腫大、腹水,使患者出現(xiàn)身體乏力、食欲下降、腹瀉、異常出血等癥狀。

2024年干細(xì)胞治療肝硬化的最新前沿研究進(jìn)展全覽

目前對于肝硬化患者的治療,主要是針對病因的藥物、抗肝纖維化藥物及補(bǔ)充白蛋白、利尿、內(nèi)鏡硬化或套扎、血液凈化(人工肝)、血管介入等對癥治療。這些治療雖然可以有效延緩患者疾病的進(jìn)展,但無法完全逆轉(zhuǎn)所有患者的肝臟功能減退。

肝移植是肝硬化患者的最佳治療方式,但肝臟供體短缺、費(fèi)用高昂并且術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥多,肝移植實(shí)際應(yīng)用受到限制。

近年來,研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞,干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用,也為肝硬化治療提供了新途徑。以下是2024年干細(xì)胞治療肝硬化的最新研究進(jìn)展:

2024年干細(xì)胞治療肝硬化的最新前沿研究進(jìn)展全覽

2024年1月,寧波市第二醫(yī)院在期刊《Alternative medicine health》上發(fā)布了一篇《自體外周血干細(xì)胞移植治療乙肝失代償期肝硬化患者的遠(yuǎn)期療效及安全性臨床研究》的研究結(jié)果。[1]

自體外周血干細(xì)胞移植治療乙肝失代償期肝硬化患者的遠(yuǎn)期療效及安全性臨床研究

本次研究回顧性分析2011年1月至2012年12月確診為失代償期乙肝肝硬化患者的84例資料。根據(jù)治療方法分為移植組(34例,在藥物治療基礎(chǔ)上行自體外周血干細(xì)胞移植)和綜合藥物治療(50例,單純行CMT)組(50例)。

  • 隨訪10年,移植組總生存率(OS)明顯高于CMT組。
  • 移植組在治療早期4~12周時(shí)白蛋白(ALB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、吲哚菁綠15分鐘滯留時(shí)間(ICG R15)依次明顯改善,治療48周時(shí)聲輻射力脈沖(ARFI)指數(shù)和脾臟長度明顯縮短
  • 與CMT組相比,移植組在隨后8年的隨訪中ALB和PT水平持續(xù)恢復(fù)并穩(wěn)定在正?;虻臀K?/strong>。
  • 移植組10年肝細(xì)胞癌(HCC)患病率明顯低于CMT組。
  • 此外,自體外周血干細(xì)胞移植顯著減少了腹水,并且在自體外周血干細(xì)胞移植期間未發(fā)生任何重大不良事件。

根據(jù)臨床證據(jù),自體外周血干細(xì)胞移植是一種安全有效的失代償性乙型肝炎肝硬化治療方法,長期預(yù)后良好,無重大不良事件。

2024年1月24日,武漢大學(xué)中南醫(yī)院在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型肝炎相關(guān)失代償性肝硬化的研究》的臨床成果。[2]

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型肝炎相關(guān)失代償性肝硬化的研究

本項(xiàng)研究招募了24名受試者,分為3組,通過外周靜脈輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSCs)3次,進(jìn)行24周隨訪,包括檢測肝功能、凝血功能、一般狀況、免疫系統(tǒng)等,并記錄不良事件,隨后進(jìn)行1.5年生存隨訪。

  • 低劑量組和高劑量組的血清白蛋白水平(Alb在第29天和第57天顯著升高,并且在第85天所有3組均升高(圖1A)。但是在第169天,三組的Alb水平均下降。
  • 凝血功能測試發(fā)現(xiàn)PTTA在第29天至第157天明顯改善,IL-8在整個(gè)隨訪過程中呈下降趨勢。
  • 1、2級不良反應(yīng)發(fā)生率均超過70%,嚴(yán)重不良反應(yīng)僅發(fā)生3次。低、中、高劑量組6個(gè)月生存率分別為75%、75%、100%。劑量與療效的相互作用較弱。
圖1:患者肝功能參數(shù)
圖1:患者肝功能參數(shù)

綜上所述,人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療與乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的失代償性肝硬化患者方面具有巨大潛力,但需要更大的樣本量,需要通過RCT試驗(yàn)來確定。

在我們的試驗(yàn)中,我們證明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以在短時(shí)間內(nèi)改善肝功能,特別是對凝血功能的影響。它對于臨床應(yīng)用來說也足夠安全,嚴(yán)重不良事件和腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)較低。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對免疫系統(tǒng)幾乎沒有影響。它在某些方面改善了患者的全身狀況。

2024年6月,學(xué)術(shù)期刊《健康與醫(yī)學(xué)中的替代療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞療法治療肝硬化的有效性和安全性:隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析》的研究成果。[3]

干細(xì)胞療法治療肝硬化的有效性和安全性:隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析

共檢索了1209 篇文章,從中選擇了10項(xiàng)研究用于分析干細(xì)胞移植(SCT)與肝硬化臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

  • 研究結(jié)果顯示,與傳統(tǒng)治療相比,干細(xì)胞移植治療肝硬化患者1個(gè)月后MELD評分和INR降低3個(gè)月時(shí)Child-Pug評分降低,3個(gè)月時(shí)血小板計(jì)數(shù)增加,1個(gè)月后ALB水平升高。
  • 研究表明,干細(xì)胞移植治療可升高ALB水平,緩解MELD評分和INR,短期降低Chile-Pugh評分,增加血小板水平。它可能是肝硬化患者的潛在治療選擇。

2024年10月2日,黑龍江七臺河市人民醫(yī)院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效》的臨床研究案例。[4]

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效

選取2022年5月至2024年4月間我院收治的肝硬化腹水(難治性)患者64例。

1.兩組總有效率的比較

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05),見表1。

表1.兩組總有效率的比較(n%)
表1:兩組總有效率的比較

2.兩組治療指標(biāo)比較

治療前,兩組臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療3個(gè)月后觀察組臨床指標(biāo)低于對照組(P<0.05),見表2。

表2.兩組治療指標(biāo)比較
表2:兩組治療指標(biāo)比較

3.兩組肝功能指標(biāo)的比較

治療前,兩組肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療3個(gè)月后,觀察組肝功能指標(biāo)優(yōu)于對照組(P<0.05),見表3。

表3.兩組肝功能指標(biāo)比較(平均值士SD)
表3:兩組肝功能指標(biāo)比較

4.兩組腎功能指標(biāo)及尿量比較

治療前,兩組腎功能指標(biāo)及24小時(shí)尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療3個(gè)(P>0.05)月后,觀察組腎功能指標(biāo)低于對照組,24小時(shí)尿量高于對照組(P<0.05),見表4。

表4.兩組腎功能指標(biāo)及尿量比較(平均值土SD)
表4:兩組腎功能指標(biāo)及尿量比較

綜上所述,觀察組總有效率高于參照組。治療后觀察組腹水深度等指標(biāo)優(yōu)于參照組,肝腎功能指標(biāo)優(yōu)于參照組,24h尿量多于參照組。

結(jié)論表示,自體BMSC移植治療肝硬化腹水(難治性)患者可提高臨床療效,加速腹水吸收,降低患者體質(zhì)量及腹圍值,保護(hù)肝腎功能,增加排尿量。

2024年10月17日,武漢大學(xué)人民醫(yī)院在期刊《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《改善間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化療效方法的研究進(jìn)展》的研究成果。[5]

改善間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化療效方法的研究進(jìn)展

本項(xiàng)研究篩選了2010年至2024年間發(fā)表的文獻(xiàn),共納入36篇與間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化相關(guān)的研究進(jìn)行分析總結(jié)。

  • 研究表明,優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)條件有助于有效維持細(xì)胞活力,并促進(jìn)其大規(guī)模增殖和分化。
  • 此外,提高間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢效率可以增加其在肝臟中的定植,從而增強(qiáng)肝硬化的治療效果
  • 通過調(diào)控或誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的外泌體產(chǎn)生,并提高間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組中細(xì)胞因子的活性,有望更有效地改善肝硬化的病理進(jìn)程

這些策略為MSCs在肝硬化治療中的應(yīng)用提供了新的研究方向和思路。

干細(xì)胞治療肝硬化的作用機(jī)制

  1. 分化再生為肝細(xì)胞:干細(xì)胞在進(jìn)入人體內(nèi)能夠通過歸巢效應(yīng),遷徙到受損的肝組織周圍,并分化再生為新的肝細(xì)胞,替代原有損傷細(xì)胞,緩解肝臟損傷,幫助肝功能修復(fù)與再生。
  2. 分泌多種細(xì)胞因子:干細(xì)胞具有旁分泌多種細(xì)胞因子的作用,這些細(xì)胞生長因子能夠在肝損傷的環(huán)境中相互影響,表現(xiàn)出抗炎癥反應(yīng)作用,從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。
  3. 抗纖維化:間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì),直接降解肝內(nèi)過量沉積的細(xì)胞外基質(zhì),從而減輕肝纖維化。
  4. 免疫調(diào)節(jié):干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)的功能,它能夠通過抑制免疫細(xì)胞來進(jìn)行肝臟內(nèi)部環(huán)境的微調(diào)節(jié),可減輕炎癥反應(yīng)所帶來的肝臟組織損傷。
  5. 改善肝功能:干細(xì)胞治療可以減輕肝素的氨基轉(zhuǎn)移,明顯改善肝臟功能,如血清白蛋白、凝血酶原活性、膽堿酯酶和總膽紅素水平。
  6. 提高生存率:通過Landmark分析,在13個(gè)月至75個(gè)月的隨訪期間,臍帶干細(xì)胞治療組的總生存率明顯高于普通治療組。

結(jié)論

2024年是干細(xì)胞治療肝硬化領(lǐng)域充滿希望的一年,多項(xiàng)關(guān)鍵性研究和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)為肝硬化患者帶來了新的治療希望。隨著技術(shù)的不斷成熟和標(biāo)準(zhǔn)流程的建立,干細(xì)胞療法有望在未來成為肝硬化治療的主流方法之一。我們期待著更多創(chuàng)新性的研究成果,為肝病患者帶來更高效、更個(gè)性化的治療選擇。

參考資料:

[1]Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Huang J, Deng Q. A Clinic Study on Long-term Efficacy and Safety of Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in Patients with Decompensated Hepatitis B Cirrhosis. Altern Ther Health Med. 2024 Jan;30(1):160-166. PMID: 37773668.

[2]Xian Qin, Jing Chen, Li Du et al. The research of human umbilical cord mesenchymal stem cells therapy in decompensated liver cirrhosis associated with hepatitis virus B: a long-term follow up analysis of a single-center, on-limits and stepped research., 24 January 2024, PREPRINT (Version 1) available at Research Square

[3]Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Deng Q. Effectiveness and Safety of Stem Cell Therapy in Liver Cirrhosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Altern Ther Health Med. 2024 Jun;30(6):246-253. PMID: 37944965.

[4]Clinical Efficacy of Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation for the
Treatment of Patients with Refractory Cirrhotic Ascites Lianqing Li, Haibo Chen*, Hongfei Zhao, Jiping Zhu, Shaofeng Li Qitaihe People’s Hospital, Qitaihe 154600, Heilongjiang Province, China Oncology Treatment Discovery, 2024, Volume 2, Issue 3

[5]熊芷玉,江應(yīng)安.改善間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化療效方法的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2024,33(10):1401-1404.

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