自閉癥：目前對(duì)自閉癥患者的治療僅限于心理干預(yù)、職業(yè)治療、言語(yǔ)治療、行為治療和藥物治療。目前注冊(cè)用于治療自閉癥譜系障礙患者的可用藥物針對(duì)一些合并癥，但尚未證明能有效緩解或改善諸如社交互動(dòng)和溝通障礙等核心癥狀。此外，這些藥物（例如SSRIs、抗精神病藥）會(huì)引起諸如錐體外系癥狀、鎮(zhèn)靜和體重增加等副作用。所有這些都顯著降低了患者的生活質(zhì)量。

腦癱：目前對(duì)腦癱患者的治療管理需要多學(xué)科方法，考慮到患者的醫(yī)療、社會(huì)、心理和教育需求。治療包括使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、物理治療、康復(fù)、外科手術(shù)（如神經(jīng)切除術(shù)和神經(jīng)切斷術(shù)）和肌肉注射肉毒桿菌毒素，以及根據(jù)患者或其護(hù)理人員報(bào)告的癥狀量身定制的其他類型的對(duì)癥治療。然而，盡管有很多選擇，但治療的有效性是有限的，因?yàn)闆]有一種治療針對(duì)腦損傷。因此，需要新的治療選擇來修復(fù)受損的神經(jīng)組織，從而通過改善運(yùn)動(dòng)功能來提高患者的生活質(zhì)量。

干細(xì)胞治療的可能性為ASD和CP患者創(chuàng)造了這樣的機(jī)會(huì)。最近的報(bào)告表明，干細(xì)胞移植可以改善幾種不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、脊髓損傷或帕金森病。這似乎是一個(gè)很有前途的選擇，尤其是當(dāng)應(yīng)用于大腦時(shí)，這種結(jié)構(gòu)通常以緩慢和有限的再生為特征。使用干細(xì)胞，基于其卓越的再生能力，以及分化成特定細(xì)胞類型的可能性和免疫調(diào)節(jié)作用，我們可以顯著加速ASD和CP患者形成病理性腦結(jié)構(gòu)的受損、未成熟神經(jīng)元的修復(fù)和重塑過程。

干細(xì)胞療法治療腦癱和自閉癥的臨床研究進(jìn)展

近日，波蘭西里西亞醫(yī)科大學(xué)卡托維茲醫(yī)學(xué)院兒科神經(jīng)病學(xué)系在《腦科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞療法治療腦性麻痹和自閉癥譜系障礙的文章，文章表示目前自閉癥患者中，與社會(huì)溝通和特征、重復(fù)類型的行為或興趣相關(guān)的癥狀是主要的，而在腦癱患者中，運(yùn)動(dòng)障礙被診斷為伴隨不同程度的認(rèn)知障礙。為了盡量減少它們的不良影響，有必要及時(shí)診斷并采取適當(dāng)?shù)墓芾泶胧?，這可以顯著提高患者的生活質(zhì)量。治療的可能性之一是干細(xì)胞療法。

本文總結(jié)了自閉癥譜系障礙和腦癱干細(xì)胞療法的最新研究成果。收集的數(shù)據(jù)被分成幾個(gè)部分，代表每種疾病的干細(xì)胞治療的類型和細(xì)節(jié)。

方法

搜索策略：在Pubmed、Medline和Google Scholar數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了系統(tǒng)搜索，以確定與干細(xì)胞治療腦性麻痹和自閉癥譜系障礙相關(guān)的文獻(xiàn)。三位作者獨(dú)立篩選了上述數(shù)據(jù)庫(kù)。每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)都單獨(dú)搜索，搜索詞逐行應(yīng)用，并在每個(gè)來源中復(fù)制。在搜索過程中使用了以下術(shù)語(yǔ)：“干細(xì)胞”、“干細(xì)胞療法”與“自閉癥”、“自閉癥譜系障礙”或“腦癱”等術(shù)語(yǔ)的組合。

結(jié)果：數(shù)據(jù)庫(kù)的初步搜索顯示1037項(xiàng)研究，其中364項(xiàng)根據(jù)整個(gè)手稿進(jìn)行了驗(yàn)證。最終共有171項(xiàng)研究被納入分析。

干細(xì)胞類型：目前，已知許多類型的干細(xì)胞，主要根據(jù)獲得它們的方法、它們的來源和它們的作用機(jī)制進(jìn)行區(qū)分。

干細(xì)胞類型	來源	作用機(jī)制
胎兒干細(xì)胞	胎兒、胎血、胎盤、羊膜、羊水、臍帶	神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌、免疫調(diào)節(jié)能力、促炎過程的抑制
間充質(zhì)干細(xì)胞	骨髓、臍帶	幾種抗炎和促進(jìn)生存的分子（即 VEGF、HGF、BDNF、NGF）的旁分泌分泌、神經(jīng)保護(hù)作用、低免疫原性和免疫抑制特性
神經(jīng)干細(xì)胞	腦（側(cè)腦室室下區(qū)和海馬顆粒下區(qū)）	神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌、穩(wěn)態(tài)的維持、神經(jīng)保護(hù)作用、分化為神經(jīng)型細(xì)胞
脂肪來源的干細(xì)胞	脂肪組織	營(yíng)養(yǎng)因子的分泌 免疫抑制和低免疫原性作用
臍帶和羊水來源的干細(xì)胞	臍帶、胎盤、羊水	體外生長(zhǎng)能力、低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性
造血干細(xì)胞	血液、骨髓、臍帶	旁分泌活動(dòng)
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞	任何細(xì)胞類型	分化能力

ASD的神經(jīng)病理學(xué)仍然不完全清楚；然而，其中一些已經(jīng)被了解（免疫系統(tǒng)功能障礙、小腦改變、氧化應(yīng)激、低灌注、浦肯野細(xì)胞數(shù)量減少、皮質(zhì)組織缺陷和樹突棘形態(tài)的可塑性改變等）。在表2中，提供了在ASD中導(dǎo)致功能恢復(fù)和結(jié)構(gòu)重組的干細(xì)胞作用機(jī)制。

過程	作用機(jī)制
減少炎癥	免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生
恢復(fù)神經(jīng)連接	通過控制神經(jīng)遞質(zhì)的分泌來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮和抑制通過新突觸的形成重建神經(jīng)連接
血管生成	自閉癥低灌注引起的逆轉(zhuǎn)性缺氧旁分泌活動(dòng)刺激內(nèi)源性細(xì)胞，促進(jìn)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞分化新血管形成逆缺氧
抗氧化活性	減少超氧化物的產(chǎn)生

目前，干細(xì)胞治療自閉癥的應(yīng)用仍然非常需要科學(xué)數(shù)據(jù)的支持，首先，確保這種治療的安全性，隨后證明使用的合法性，這將通過患者病情的改善來證實(shí)。由于各種干細(xì)胞類型彼此不同，因此需要進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)，這將導(dǎo)致另一種給藥途徑（靜脈內(nèi)/鞘內(nèi)）、劑量和治療持續(xù)時(shí)間。此外，隨訪時(shí)間需要更加標(biāo)準(zhǔn)化，因?yàn)橹挥羞@樣才能評(píng)估長(zhǎng)期結(jié)果和多次及時(shí)移植的選擇。

一項(xiàng)臨床研究檢查了自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植 (BMMNC) 對(duì)30名符合自閉癥標(biāo)準(zhǔn)且兒童自閉癥評(píng)定量表 (CARS) 評(píng)分>37的兒童的療效，報(bào)告稱ASD的嚴(yán)重程度顯著降低，CARS評(píng)分中位數(shù)降低從50（范圍 40–55.5）到46.5（范圍33.5–53.5）（p<0.05）。

另一項(xiàng)研究評(píng)估了32名ASD兒童通過鞘內(nèi)途徑輸注的 (BMMNC) 移植，注意到言語(yǔ)、語(yǔ)言模式、社會(huì)關(guān)系和大腦新陳代謝有所改善。在32名患者中，共有29名 (91%) 患者在印度自閉癥評(píng)估量表 (ISAA) 總分上有所改善，20名患者 (62%) 在臨床全球印象量表 (CGI-I 量表) 和CGI-II患者的全球改善高達(dá)96% ( p<0.001) 。根據(jù)對(duì)25名中位年齡為4.6歲的兒童進(jìn)行的臍帶血衍生細(xì)胞療法通過調(diào)節(jié)大腦炎癥過程來緩解ASD癥狀的潛力的不同研究，據(jù)報(bào)道其行為有顯著改善。輸注后的前6個(gè)月，也持續(xù)到12個(gè)月。值得注意的是，基線非語(yǔ)言智商較高的兒童的改善更大。上述臨床研究報(bào)告細(xì)胞移植后未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，僅遇到輕微不良事件，如注射部位的惡心、嘔吐和疼痛。

這些臨床試驗(yàn)的令人鼓舞的結(jié)果為我們?cè)谧蚤]癥中應(yīng)用細(xì)胞療法提供了未來的方向。

表3簡(jiǎn)要概述了近年來進(jìn)行的ASD干細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)。

毫無疑問，ASD中的干細(xì)胞療法為患有這種疾病的患者提供了一種有希望的治療選擇，但是，可以區(qū)分一些限制來確定對(duì)這種治療的最終意見。值得從指定進(jìn)行此類治療的條件開始，必須根據(jù)臨床指南和實(shí)驗(yàn)室條件進(jìn)行。此外，還有一些其他標(biāo)準(zhǔn)必須滿足，特別適用于表4中列出的道德要求。

患者知情同意書

治療的適應(yīng)癥/禁忌癥

程序和治療的文件

安全性和有效性評(píng)價(jià)

重復(fù)治療方針

不向患者收取未經(jīng)證實(shí)的治療費(fèi)用

細(xì)胞療法的基本原理

重復(fù)治療方針

出版責(zé)任

干細(xì)胞 (SC) 療法已被證明在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中很有前景。當(dāng)然，科學(xué)家的注意力已經(jīng)轉(zhuǎn)向CP。在過去的幾年里，干細(xì)胞經(jīng)常被用于治療多種疾病。

干細(xì)胞療法可能有助于改善腦癱患者生活質(zhì)量的機(jī)制是由于它們的再生能力。一旦移植，移植的細(xì)胞就可以增殖。干細(xì)胞還具有抗炎特性，因?yàn)樗鼈儠?huì)減少興奮毒素、細(xì)胞毒素和氧自由基的數(shù)量。它們的營(yíng)養(yǎng)能力可以重建神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之間的平衡。有許多干細(xì)胞類型在治療腦性癱瘓方面具有良好的前景。它們?cè)诒?中列舉。

HAECS——羊膜上皮細(xì)胞

CD34——來自臍帶血的表達(dá)細(xì)胞

ES——胚胎干細(xì)胞

胎兒干細(xì)胞

IPS細(xì)胞——誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞

MSCs——間充質(zhì)干細(xì)胞

MAPCs——多能成人祖細(xì)胞

NSCs——神經(jīng)干細(xì)胞

嗅鞘細(xì)胞

OPCs——少突膠質(zhì)祖細(xì)胞

人類 UCB——臍帶血

雖然有多種干細(xì)胞來源可供使用，但主要的五種來源主要用于治療CP患者。這些包括骨髓，人臍帶血 (hUCB)/臍帶 (UC) ，胎兒腦，脂肪和外周血。

干細(xì)胞通常來源于自體來源。然而，對(duì)于腦癱兒童，應(yīng)該提到自體骨髓干細(xì)胞不是一個(gè)好的選擇，因?yàn)榻M織采集會(huì)對(duì)兒童造成巨大的身心創(chuàng)傷。此外，在腦癱兒童的情況下，所有異體來源的干細(xì)胞均顯示低免疫原性，有效防止免疫排斥反應(yīng)，這也是放棄自體來源的理由。重要的是要認(rèn)識(shí)到來自不同來源的干細(xì)胞具有不同的功效，但有趣的是，即使來自相同來源的干細(xì)胞在治療過程中的功效也會(huì)有所不同。

2017年，一項(xiàng)研究比較了骨髓單核干細(xì)胞（BMMNCs）和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的療效。該研究表明，在患有CP的兒童中，使用骨髓MSCs治療比使用BMMNCs更有效。使用神經(jīng)干細(xì)胞是治療受損神經(jīng)元以及從胎兒大腦中提取神經(jīng)干細(xì)胞的理想選擇似乎是合乎邏輯的，這是它們的最佳來源，但由于倫理問題，這種解決方案仍然存在爭(zhēng)議。

表6簡(jiǎn)要概述了近年來進(jìn)行的已發(fā)表的CP干細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)。

作者	年	學(xué)習(xí)規(guī)劃	樣本	患者年齡（歲）	細(xì)胞來源	給藥途徑
蓋塔爾。[ 36 ]	2020	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	40	2–12	Allo UC	iv
黃等。[ 46 ]	2018	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	56	3–12	Allo CB	iv
劉等人。[ 42 ]	2017年	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	105	6mo–12	Allo BM	鞘內(nèi)
拉赫等人。[ 52 ]	2017年	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	57	2–10	Allo PB	iv
孫等。[ 41 ]	2017年	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	63	1–6	Allo CB	iv

縮寫：CB-MSC=臍帶血來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞；BM-MSC=骨髓來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞；BM-MNC=骨髓單個(gè)核細(xì)胞；NPC=神經(jīng)祖細(xì)胞；CB=臍帶血；PBMNC=外周血單核細(xì)胞；iv=靜脈內(nèi)給藥；

我們區(qū)分更多和更少侵入性的干細(xì)胞給藥方法。最常見的是靜脈注射和腰穿。立體定向顱腦手術(shù)的方法也有，但由于侵入性高，使用頻率較低，副作用比較嚴(yán)重，如損傷側(cè)腦室血管，可導(dǎo)致腦損傷，從而抵消干細(xì)胞的治療效果。

由于血腦屏障，干細(xì)胞的靜脈內(nèi)給藥效果有限；因此只有一小部分干細(xì)胞可以進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。因此，大腦中外源性干細(xì)胞的再生和分化效率較低。當(dāng)通過腰椎穿刺給藥時(shí)，治療劑可以通過腦脊液循環(huán)到達(dá)大腦。還已知干細(xì)胞通過鼻內(nèi)途徑應(yīng)用，其中施用的細(xì)胞繞過血腦屏障并通過體感板和嗅覺神經(jīng)之間的核周空間進(jìn)入大腦。

研究表明，干細(xì)胞治療對(duì)患有CP的兒童有效，但效果并不顯著。具有第一級(jí)或第二級(jí)GMFCS的兒童似乎無法從SC輸注中受益。然而，根據(jù)GMFCS和GMFM-88/66，患有嚴(yán)重CP的兒童的粗大運(yùn)動(dòng)技能確實(shí)有所改善。

SC輸液的劑量從4×106到6×108不等。SCs主要通過靜脈給藥。

2012年的研究進(jìn)行了 8–10×106的注入將200ul生理鹽水中的NPCs注入側(cè)腦室，在接受治療后的頭幾個(gè)月引起了重大改善。改善逐漸放緩；患者未達(dá)到消退。這一觀察給出了定期重復(fù)多次移植的想法。參加2018年研究的3至18歲的患者接受了四次輸液。根據(jù)他們的GMFM-88和綜合功能評(píng)估，在持續(xù)24個(gè)月的隨訪期間，他們的粗大運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知技能顯著高于對(duì)照組，盡管對(duì)照組和研究組都在不斷康復(fù)。

2019年的一項(xiàng)研究表明，較高的劑量與改善的運(yùn)動(dòng)結(jié)果相關(guān) 。語(yǔ)言改善尚未觀察到，但這可能是由于治療是在兒童語(yǔ)言發(fā)展的關(guān)鍵階段之后實(shí)施的。語(yǔ)言困難通常包括asophia、anarthria和發(fā)育遲緩。

在2020年試驗(yàn)中接受四次hUC-MSC輸注的兒童接受了為期12個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示CFA、GMFM和日常生活活動(dòng)-ADL有顯著改善。此外，移植后它們的IL-1α、IL-6和TNF-β降低，這支持了SCs具有抗炎能力的說法。移植后六個(gè)月出現(xiàn)峰值改善。這項(xiàng)研究還使用了一種不尋常的方法來監(jiān)測(cè)該組的改善情況，因?yàn)樗麄儨y(cè)量了大腦中的代謝活動(dòng)。5名患者中有3名氟的標(biāo)準(zhǔn)攝取量增加。這表明基于區(qū)域葡萄糖代謝的腦代謝活動(dòng)有所恢復(fù)。根據(jù)17名患者的病例系列，SC治療在73%的病例中被證明有效。

實(shí)施這種治療時(shí)擔(dān)心的主要原因是擔(dān)心SCs會(huì)在未來引起腫瘤。這些細(xì)胞具有誘導(dǎo)血管生成的能力，這在考慮可能的腫瘤發(fā)生時(shí)也是一個(gè)紅燈。然而，沒有一篇被引用的論文提到過這種不良事件的發(fā)生。

干細(xì)胞治療小兒腦癱不利影響有哪些

除了給定方法的有效性之外，科學(xué)家們一直在尋找的是它的副作用。在所進(jìn)行的研究中，確實(shí)發(fā)生了副作用，但大多數(shù)副作用是輕微和短暫的，必要時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療。

通常，副作用與干細(xì)胞的給藥方式有關(guān)，例如注射部位疼痛和發(fā)紅、背痛和頸部僵硬（尤其是腰椎穿刺后）。最常見的副作用包括發(fā)燒、惡心、嘔吐、上呼吸道感染和腹瀉。

最嚴(yán)重的副作用是喉喘鳴和舌頭腫脹，以及癲癇發(fā)作（然而，這些患者在干細(xì)胞治療之前已經(jīng)經(jīng)歷過癲癇發(fā)作）。特別有趣的是，患有難治性癲癇或耐藥性癲癇的患者在接受干細(xì)胞治療腦性癱瘓后，對(duì)癲癇發(fā)作的易感性比以前降低了。這一有趣的線索將促使研究人員和臨床醫(yī)生進(jìn)一步探索干細(xì)胞療法在治療癲癇中的應(yīng)用。

結(jié)論

可以肯定的是，在接下來的幾年里，我們將見證干細(xì)胞在治療腦癱和自閉癥譜系障礙等神經(jīng)發(fā)育疾病領(lǐng)域的影響力逐漸擴(kuò)大。可以肯定地說，干細(xì)胞療法是一種很有前途的新型治療工具，基于其卓越的再生能力和免疫調(diào)節(jié)作用，具有潛在的治療靶點(diǎn)。由于臨床研究中有關(guān)給藥途徑、細(xì)胞來源和使用劑量的眾多差異，目前很難形成明確的實(shí)踐共識(shí)，以最大限度地提高治療效果，同時(shí)限制副作用。可能最有趣和最重要的方面之一是干細(xì)胞療法在自閉癥和小兒腦癱中的長(zhǎng)期安全性和有效性。

參考資料：

Paprocka, J.; Kaminiów, K.; Kozak, S.; Sztuba, K.; Emich-Widera, E. Stem Cell Therapies for Cerebral Palsy and Autism Spectrum Disorder—A Systematic Review. Brain Sci. 2021, 11, 1606. https://doi.org/10.3390/brainsci11121606

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