間充質干細胞（MSC）是一類起源于中胚層的多能干細胞，與來源于血液系統(tǒng)的造血干細胞不同，在嬰兒的圍產組織（如胎盤、臍帶等）、成年人的牙髓、脂肪等部位，我們都能窺見MSC的身影。除此以外，間充質干細胞還有自我復制、低免疫原性、高活性、趨炎性、不成瘤等五大特性。

干細胞在類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾病中的治療作用

間充質干細胞在自身免疫性疾病中的應用

自身免疫性疾病常用糖皮質激素以及免疫抑制劑等藥物控制病情，但長期用藥會帶來一系列不良反應，尋找新的臨床治療方法十分必要。

近年來，基于干細胞治療自身免疫性疾病備受關注，其中，具有強大免疫調節(jié)功能的間充質干細胞在自身免疫性疾病中展現(xiàn)出極佳的應用前景。

間充質干細胞（MSCs）治療自身免疫性疾病的確切分子機制尚未完全明確，但是多項研究表明，MSCs可以通過抑制T淋巴細胞的增殖和功能、降低腫瘤壞死因子α的濃度，增加調節(jié)性T細胞數(shù)量以及調節(jié)炎癥介質的表達等方式進行免疫調節(jié)；此外，MSCs可以分化為多個細胞譜系，如可被誘導分化為胰島素分泌細胞。

MSC在多種自身免疫性疾病(包括類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病)的應用治療中具有較好的治療作用，為這些自身免疫性疾病的診治提出一個新方向。

干細胞成為治療類風濕關節(jié)炎的潛在方法

空軍第九八六醫(yī)院(西京醫(yī)院九八六醫(yī)院)、澳門大學健康科學學院研究團隊在行業(yè)期刊《Drug Des Devel Ther.》上發(fā)表了題為《Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（臍帶間充質干細胞治療類風濕性關節(jié)炎患者的療效和安全性:一項前瞻性I/II期研究）的臨床研究成果。

該臨床研究共招募了64名（來自中國人民解放軍空軍986醫(yī)院）年齡在18-64歲的類風濕性關節(jié)炎患者。治療期間，患者接受40毫升UC-MSC混懸液（2×10^7細胞/20 mL），在輸注100mL鹽水后立即靜脈注射。使用血清學標記試驗評估安全性，使用28-關節(jié)疾病活動評分（DAS28）和健康評估問卷（HAQ）評估療效。

納入標準：至少一個關節(jié)出現(xiàn)腫脹，且三個或三個以上關節(jié)腫脹；晨僵平均持續(xù)3小時，無其他原因；至少一次血液測試的結果表明存在類風濕性關節(jié)炎；癥狀已出現(xiàn)至少6周。

排除標準：患者被排除在研究之外，如果他們是：懷孕，年齡在12歲以下或70歲以上，以前接受過任何RA治療。該研究在ClinicalTrials.gov注冊（NCT01547091）并經中國人民解放軍空軍986醫(yī)院倫理委員會批準。

圖1：類風濕性關節(jié)炎患者的長期穩(wěn)定性評估。ESR（A）、射頻（B），反CCP（C）和CRP（D），在治療前以及使用緩解疾病的抗風濕藥物（DMARDs）加臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）治療后1年和3年。治療前與第一次或第二次治療后相比，**表示P<0.001，**表示P<0.01；治療后1年與治療后3年相比，*表示P<0.05；ns表示無意義（n=64）。

圖2：一名68歲男性被診斷患有類風濕性關節(jié)炎。（A）表明他的手無法保持筆直。（B）MSCs治療3年后，他已停用抗風濕藥物5年，雙手伸展自如，關節(jié)周圍的風濕結節(jié)逐漸變軟消退。

臨床結果：肺帶來源的間充質干細胞（UC-MSC）細胞治療后1年和3年的血常規(guī)、肝腎功能和免疫球蛋白檢查均無異常，均在正常范圍內。治療后1年和3年的血沉、CRP、RF和治療后3年的抗CCP均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。健康指數(shù)（HAQ）和關節(jié)功能指數(shù)（DAS28）在治療后1年和3年較治療前下降（P<0.05）。

臨床結論：UC-MSC細胞聯(lián)合DMARDs（抗風濕藥）治療可成為類風濕性關節(jié)炎患者安全、有效和可行的治療選擇。

干細胞治療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的希望

干細胞技術治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機制

1、間充質干細胞（MSCs）具有強大的免疫調節(jié)特性，在特定微環(huán)境誘導下對受損組織進行修復，尤其對一些糖皮質激素、環(huán)磷酰胺等藥物治療抵抗的頑固性患者，不失為一種十分具有前景的治療方法，幫助緩解或消除臨床癥狀，減輕患者痛苦，改善生活質量。

2、間充質干細胞（MSCs）具有強大的分化與修復受損組織的能力。

因干細胞具有“無限”增殖，多向分化潛能，具有造血支持，免疫調控和自我復制等特點，可作為理想的“種子”細胞用于病變引起的組織器官損傷修復。間充質干細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮了“訓導員”的作用，可對患者失衡的各種免疫細胞進行“調教”，讓其不再對自己的組織進行攻擊。

3.正如前面提及的一樣，SLE患者的MSCs可能經歷了一個衰老過程，并伴隨著表型缺陷、生長和免疫調節(jié)功能受損等。此外，這些細胞的遷移和歸巢能力受損，也更容易發(fā)生凋亡。因此，許多學者推測SLE是一種潛在的MSCs介導的疾病，通過外源性補充健康的MSCs有可能成為調節(jié)SLE的一種優(yōu)勢療法。

2009年10月至2020年10月期間對MSC治療小鼠狼瘡性腎炎模型進行了薈萃分析，結果顯示MSC治療可提高血清白蛋白水平，降低dsDNA水平和蛋白尿。此外，MSC可以降低IL-2、IL-12、IL-17和IFN-γ水平，改善腎硬化評分。

2010年，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院風濕免疫科對15例活動性和難治SLE患者進行了同種異體MSC移植，隨訪時間為17.2±9.5個月。未報告嚴重毒性或不良事件。所有患者均達到疾病緩解，SLEDAI評分、抗dsDNA水平和24小時蛋白尿水平在一年內顯著下降。一年后，兩例患者出現(xiàn)蛋白尿復發(fā)。這種方法為MSC治療SLE提供了一個良好的開端。

2018年一項間充質干細胞輸注治療自身免疫性疾病患者長期回顧性研究報告稱，MSC移植相關死亡率僅為0.2%，證實了MSC移植的有效性和安全性。

迄今為止，MSC療法是SLE最有前途的治療方法，尤其是對于對傳統(tǒng)療法反應不佳的患者。

干細胞治療銀屑病安全且部分有效

MSCs是一種存在于間充質組織中的多能細胞，負責組織再生。圖3顯示了MSCs在銀屑病發(fā)病機制中的作用。

根據最近的一項研究，銀屑病患者皮膚中的MSC分化能力低、免疫調節(jié)功能低、HLA-I表達水平高。在銀屑病皮膚中，淋巴細胞抑制似乎受損，可能是因為真皮MSC異常，導致通過環(huán)狀RNA分泌細胞因子異常。此外，銀屑病斑塊中的MSC已被證明能刺激角質形成細胞的生長，導致表皮增厚。

2022年，中南大學基礎醫(yī)學院生殖與干細胞工程研究所進行了一項1/2a期單臂臨床試驗，以評估人臍帶來源的MSCs (UMSC) 治療銀屑病的安全性和有效性，并初步探索其可能的機制。

17名銀屑病患者入組并接受UMSC輸注。分析了不良事件、實驗室參數(shù)、PASI和PGA。我們在治療和6個月的隨訪期間未觀察到明顯的副作用。

總共47.1% (8/17) 的銀屑病患者的PASI評分改善至少40%，17.6% (3/17) 的患者根據PGA評分沒有疾病跡象或疾病輕微。男性有效率25% (2/8)，女性有效率66.7% (6/9)。銀屑病患者接受UMSCT后，外周血中Tregs和CD4+記憶性T細胞頻率顯著升高，T輔助細胞(Th)17和CD4+幼稚T細胞頻率顯著降低。且所有對UMSCT有反應的患者在接受UMSCT后，Tregs和CD4+記憶性T細胞均顯著升高，Th17細胞和血清IL-17水平顯著降低。且對UMSCT有反應患者的Tregs基線水平顯著低于對UMSCT無反應患者。

綜上所述，異基因UMSCT對銀屑病患者是安全且部分有效的，Tregs水平可作為預測UMSCT臨床療效的有力生物標志物。

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總之，間充質干細胞 (MSC) 調節(jié)免疫反應并維持自身耐受性。它們的營養(yǎng)活性和再生特性使它們成為治療自身免疫和自身炎癥疾病的潛在免疫抑制劑。MSC被吸引到受傷和發(fā)炎的部位，在那里它們既可以減輕炎癥，又可以促進組織再生。對MSC在自身免疫性疾病的發(fā)展和進展中的作用的深入了解表明，MSC是炎癥過程中的被動靶點，受其損害并表現(xiàn)出免疫調節(jié)活性的喪失。

MSC已被視為治療嚴重自身免疫和自身炎癥疾病（1型糖尿病、干燥綜合征（SS）、自身免疫性肝?。ˋIH）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、炎癥性腸?。↖BD））的潛在新型細胞療法，目前這些疾病只有疾病改良而不是治愈性治療選擇。MSC正在成為嚴重自身免疫和自身炎癥疾病的潛在療法。 

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