干細(xì)胞外泌體療法治療神經(jīng)外科疾病的應(yīng)用

干細(xì)胞外泌體治療缺血性中風(fēng)

中風(fēng)是全球第二大死亡原因和第三大殘疾原因，其中缺血性中風(fēng)是最常見的亞型。缺血級聯(lián)反應(yīng)期間的關(guān)鍵事件包括神經(jīng)元功能障礙、興奮性毒性、神經(jīng)化學(xué)損傷和神經(jīng)炎癥。在治療方面，新一代臨床試驗正在進(jìn)行中，其中使用細(xì)胞保護(hù)藥物，如免疫調(diào)節(jié)劑、IL-6受體拮抗劑、Rho激酶抑制劑和自由基清除劑。針對上述病理生理學(xué)的每個事件，幾乎所有干細(xì)胞外泌體亞型都表現(xiàn)出對中風(fēng)恢復(fù)的有效治療作用（表1）。

一些研究小組以神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)生為目標(biāo)。

首先，干細(xì)胞-外泌體療法可抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡。Luo等人發(fā)現(xiàn)，在正常和氧-葡萄糖剝奪（OGD）條件下，NSC衍生的外泌體都能抑制SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡，同時促進(jìn)其增殖。這一點(diǎn)也在大腦中動脈閉塞（MCAO）模型中得到驗證，即通過外泌體miR-150-3p減少梗死面積和神經(jīng)元凋亡。Zhang等人發(fā)現(xiàn)，用γ干擾素（IFN-γ）預(yù)處理親代NSCs可以提高外泌體的抗凋亡效果。

此外，Sun等人證實，神經(jīng)干細(xì)胞衍生的外泌體還能保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞在腦卒中后成為支持性反應(yīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞（RA）。Wei等認(rèn)為，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體中的Zeb2/Axin2可改善卒中后的神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)可塑性、空間記憶和神經(jīng)功能，這可能是通過SOX10、Wnt/β-catenin 和內(nèi)皮素-3/EDNRB 途徑實現(xiàn)的。

干細(xì)胞外泌體治療創(chuàng)傷性腦損傷

全球每年約有7000萬患者遭受創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)，這造成嚴(yán)重的身體、心理和經(jīng)濟(jì)威脅。TBI可分為原發(fā)性損傷（如軸突死亡、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)化學(xué)變化和代謝功能障礙）和繼發(fā)性損傷（如缺血和缺氧損傷、腦水腫、顱內(nèi)壓升高、腦積水和感染）。每個患有TBI的患者都有一套獨(dú)特的情況，具體取決于受傷的位置和嚴(yán)重程度等變量，這使得醫(yī)療和手術(shù)治療相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性。因此，使用SC-exo的全身治療可能成為治療 TBI的“一刀切”選擇。

最初發(fā)表的一系列動物研究主要集中在間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體療法的功能恢復(fù)和宏觀方面。在一個大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中，經(jīng)外泌體處理的動物在空間學(xué)習(xí)和感覺運(yùn)動功能方面有明顯改善。此外，外泌體處理還顯著增加了病變邊界區(qū)新生內(nèi)皮細(xì)胞以及齒狀回新生未成熟和成熟神經(jīng)元的數(shù)量。

創(chuàng)傷性腦損傷和損傷性腦損傷是兩種最嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷，日益被視為全球健康的優(yōu)先事項。未來針對創(chuàng)傷性腦損傷和SCI的干細(xì)胞外泌體療法研究可基于機(jī)制（如腦-腸軸轉(zhuǎn)錄因子炎性體和補(bǔ)體系統(tǒng)的作用）或基于修飾（外泌體中添加藥物，如免疫調(diào)節(jié)劑抗氧化劑循環(huán)RNAs和 microRNAs）。

干細(xì)胞外泌體治療阿爾茨海默氏病

與TBI和SCI本質(zhì)上是創(chuàng)傷性的不同，阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是最常見的神經(jīng)退行性疾病 (NDD)。NDD的特征包括但不限于病理性蛋白質(zhì)聚集、突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能障礙、異常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架異常、能量穩(wěn)態(tài)改變、DNA和RNA缺陷、炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。

阿爾茨海默病是全球最常見的癡呆癥，有2500萬例。目前，只有兩類藥物被批準(zhǔn)用于對癥AD治療，包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA拮抗劑。盡管幾種療法正在積極進(jìn)行臨床試驗，但沒有一種療法能夠接近治愈AD。腦藥物遞送的挑戰(zhàn)，例如血腦屏障 (BBB) 和藥代動力學(xué)缺陷，很可能通過納米外泌體來解決，納米外泌體另外包裝有有效的生物分子。大多數(shù)SC-exo療法涉及淀粉樣蛋白-β (Aβ)，它位于AD病理生理學(xué)的中心。

最初的工作重點(diǎn)是清除病理蛋白Aβ肽的聚集。埃利亞（Elia）及其合作者通過腦內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體，減少了AD臨床前模型早期階段大腦皮層和海馬中Aβ斑塊的負(fù)擔(dān)和萎縮性神經(jīng)元。

一些研究小組重點(diǎn)關(guān)注緩解突觸功能障礙和氧化應(yīng)激。Wang等人發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可以挽救APP/PS1小鼠的突觸損傷并改善其認(rèn)知行為，同時緩解外源性Aβ誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)。Li 等人沒有使用間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體，而是施用了神經(jīng)干細(xì)胞衍生的外泌體，結(jié)果增強(qiáng)了線粒體功能、sirtuin1激活、突觸活性，并挽救了認(rèn)知障礙。

干細(xì)胞外泌體治療帕金森病

帕金森病是老年人中第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響著全球超過600萬患者。PD是由黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元壞死和稱為路易體的蛋白質(zhì)內(nèi)含物的存在引起的。分子病理生理學(xué)包括α-突觸核蛋白蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、鈣失衡和神經(jīng)炎癥。

在一項利用NSC衍生的外泌體進(jìn)行的研究中，Lee等人發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞外泌體療法有助于預(yù)防帕金森病的神經(jīng)病理學(xué)和進(jìn)展。在體外作用于SH-SY5Y和BV2細(xì)胞時，NSC衍生的外泌體可以減少細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）和相關(guān)的細(xì)胞凋亡途徑。在6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的帕金森病小鼠體內(nèi)，NSC衍生的外泌體可以下調(diào)促炎因子，并顯著減少多巴胺能神經(jīng)元的損失。研究證實了神經(jīng)干細(xì)胞特異性microRNA的存在，如miR-182-5p、miR-183-5p、miR-9和let-7，并發(fā)現(xiàn)它們參與細(xì)胞分化、神經(jīng)營養(yǎng)功能和免疫調(diào)節(jié)。

干細(xì)胞外泌體治療多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是影響年輕人的最常見的非創(chuàng)傷性、神經(jīng)退行性和致殘性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MS的病理特征是在大腦和脊髓中形成脫髓鞘病變，并伴有炎癥和自身免疫性疾病。目前獲得許可的疾病緩解療法包括基于干擾素的免疫調(diào)節(jié)藥物、免疫抑制藥物和免疫重建藥物。一些初步研究強(qiáng)調(diào)了 MSC 衍生的外泌體用于治療多發(fā)性硬化癥的潛力。

在使用實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）大鼠的動物實驗中，Li等人。結(jié)果表明，干細(xì)胞外泌體療法顯著降低了神經(jīng)行為評分，減少了炎癥細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤，并減少了脫髓鞘。此外，外泌體處理通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化上調(diào)M2相關(guān)細(xì)胞因子，同時下調(diào)M1相關(guān)細(xì)胞因子。

其他神經(jīng)外科及相關(guān)疾病

上文已詳盡討論了間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體療法在四大類神經(jīng)外科或神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的手術(shù)潛力。除了血管破壞、創(chuàng)傷、神經(jīng)變性和自身免疫相關(guān)疾病外，其他疾病最近也被證明是間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體療法的合適靶點(diǎn)（表1）。這些疾病包括但不限于

• 1、癡呆，如血管性癡呆。
• 2、功能性疾病，如癲癇和機(jī)械異感癥；
• 3、先天性畸形，如脊柱裂；
• 4、神經(jīng)心理疾病，如抑郁和壓力；
• 5、腦衰老；
• 6、先天性腦問題，如深度低體溫循環(huán)驟停。

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