帕金森病 (PD) 是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，影響基底核，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能受損。多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)元的喪失或其變性以及路易體的聚集是這種疾病的標(biāo)志。用于治療帕金森病的藥物可以緩解癥狀并維持生活質(zhì)量，但目前尚無治愈方法。需要開發(fā)能夠有效阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性的療法。

隨著細(xì)胞替代療法技術(shù)的快速進(jìn)步，醫(yī)療專業(yè)人員正在努力尋找可以恢復(fù)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的治療方法。由于間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)含量豐富、具有增殖能力和免疫調(diào)節(jié)能力，研究人員已開始關(guān)注使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的細(xì)胞療法。在這里，我們回顧了基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的方法及其修復(fù)帕金森病患者多巴胺神經(jīng)元的各種機(jī)制。

干細(xì)胞作為治療帕金森病的候選者

神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的進(jìn)行性死亡稱為神經(jīng)變性。最近的研究表明，神經(jīng)元甚至在死亡之前就失去了其正常的結(jié)構(gòu)和功能，這意味著簡單地阻止這些神經(jīng)元死亡不太可能是一種成功的治療技術(shù)。因此，干細(xì)胞療法似乎是最成功的治療選擇。

1979年，將產(chǎn)前大鼠DAergic神經(jīng)元移植到具有良好移植物存活和軸突生長的大鼠PD模型中，以改善運(yùn)動(dòng)障礙。這項(xiàng)研究證明，細(xì)胞療法可以恢復(fù)由輕微腦組織損傷引起的缺陷——一種將骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）轉(zhuǎn)化為神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌細(xì)胞（NTFSCs）的程序，該細(xì)胞可釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ BNDF）和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）已經(jīng)建立。在PD細(xì)胞模型中，NTF-SC條件培養(yǎng)基提供了顯著的保護(hù)，并且在損傷后將NTF-SC移植到大鼠模型中導(dǎo)致移植細(xì)胞重新定位到受影響的部位并恢復(fù)受損的DAergic神經(jīng)末梢系統(tǒng)在紋狀體中。

干細(xì)胞的類型

干細(xì)胞根據(jù)其分化和起源的分類如圖所示（11）。

不同類型的間充質(zhì)干細(xì)胞比較

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)具有一定的相似性，例如相同的表面標(biāo)記和一些差異。因此，整理這些相似點(diǎn)和差異以確定哪一種最適合細(xì)胞治療至關(guān)重要。此外，對(duì)于干性相關(guān)基因，BM-MSC和脂肪組織源性MSC (AD-MSC) 具有非常相似的轉(zhuǎn)錄譜。臍帶源性干細(xì)胞（UC-MSCs）、BM-MSCs和AD-MSCs的表面抗原表達(dá)、分化能力和免疫抑制活性相同，但UC-MSCs表現(xiàn)出比其他細(xì)胞更高的增殖率和最低的表達(dá)量衰老標(biāo)志物。另一方面，AD-MSCs的培養(yǎng)時(shí)間最短，增殖率最低。其他研究發(fā)現(xiàn)ADMSCs比BM-MSCs具有更大的增殖潛力，并且分化的AD-MSCs中神經(jīng)標(biāo)志物的表達(dá)更高。BM-MSCs中血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGFβ1) 等某些因子的分泌水平明顯高于AD-MSCs。

此外，UCMSCs比牙髓源性MSC（DP-MSCs）具有更高的增殖率，而DP-MSCs的細(xì)胞凋亡和衰老發(fā)生率較低，并且在傳代培養(yǎng)后其細(xì)胞形狀保持不變。此外，與BM-MSC相比，DP-MSC和源自人脫落乳牙（SHED）的干細(xì)胞表現(xiàn)出更好的神經(jīng)發(fā)生分化能力。人子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（hEDSC）是PD治療中細(xì)胞療法的新來源。它們似乎可以通過簡單、安全、無痛的方法（如子宮頸抹片檢查）廣泛獲得和收集。

表格1：MSC的不同來源及其應(yīng)用。

來源	差異勢(shì)	臨床應(yīng)用	參考
骨髓	[1] 脂肪細(xì)胞 [2] 胚胎組織 [3] 星形膠質(zhì)細(xì)胞[4] 心肌細(xì)胞 [5] 成骨細(xì)胞 [6] 軟骨細(xì)胞 [7] 肝細(xì)胞 [8] 基質(zhì)細(xì)胞 [9] 肌細(xì)胞 [10] 神經(jīng)細(xì)胞 [ 11]系膜細(xì)胞	?通過多機(jī)制作用對(duì)抗PD病理生理學(xué)的治療潛力。 慢性缺血性中風(fēng) 脊髓損傷 1 型糖尿病 大鼠肝硬化 放射胃腸道綜合征的治療 血液惡性腫瘤 器官修復(fù) 組織工程膀胱再生及纖維化預(yù)防 子宮內(nèi)膜粘連的治療一只老鼠	[ 41 – 49 ]
脂肪組織	? 脂肪細(xì)胞 ? 骨細(xì)胞 ? 軟骨細(xì)胞 ? 肌肉細(xì)胞	心臟病發(fā)作后 心肌重建心肌修復(fù)骨 再生 神經(jīng)系統(tǒng)重建 皮膚重建軟骨 修復(fù) 肝臟 重建 增強(qiáng)肝細(xì)胞癌的放療效果。 ? 骨關(guān)節(jié)炎 ? 促進(jìn)傷口愈合 ? 中風(fēng)	[ 50 – 56 ]
牙髓	成牙本質(zhì)細(xì)胞 成骨細(xì)胞 脂肪細(xì)胞 軟骨細(xì)胞 神經(jīng)源性細(xì)胞 肌源性細(xì)胞	不可逆性牙髓炎 治療人類牙槽骨缺損 牙周組織和骨損傷 的再生 肌源性血管的形成 遺傳性疾病 牙髓再生	[ 57 – 62 ]
羊水和胎盤	AF-MSCs：神經(jīng)干細(xì)胞脂肪細(xì)胞 成骨細(xì)胞 軟骨細(xì)胞 肝細(xì)胞 P-MSCs： 胰腺細(xì)胞	AF-MSCs： 脊髓損傷和脫髓鞘疾病 神經(jīng)元 再生治療 癌癥治療 通過抵抗DNA損傷改善卵巢功能 高氧肺損傷 缺血性 心臟損傷 腎管 壞死和急性膀胱損傷 P-MSCs 心臟疾病、潰瘍、骨修復(fù) ? 自身免疫性疾病 ? 支氣管肺發(fā)育不良	[ 63 – 69 ]
出生源組織	UC-MSCs： ? 脂肪細(xì)胞 ? 軟骨細(xì)胞 WJ-MSCs： ? DAergic 神經(jīng)元 ? 軟骨細(xì)胞	UC-MSCs： 肌肉骨骼疾病 脊髓損傷 APP 和早老素（PS1）雙轉(zhuǎn)基因小鼠 提高抗癌作用 軟骨再生 WJ-MSCs 腎損傷、肺損傷、骨科損傷、癌癥治療 傷口愈合和頭發(fā)生長	[ 44 , 56 , 70 – 74 ]

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為多巴胺神經(jīng)元，這將有助于帕金森病患者丟失的神經(jīng)元的功能恢復(fù)。一旦MSC被動(dòng)員到受損部位，就會(huì)通過激活各種機(jī)制來參與組織修復(fù)和再生。在多項(xiàng)研究中，MSC的多效作用已被揭示，為它們提供了相當(dāng)大的治療潛力。

• 由于間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的廣泛利用性、增殖能力和免疫調(diào)節(jié)特性，引起了對(duì)帕金森病感興趣的研究人員的極大關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞具有多種發(fā)揮治療潛力的途徑。保護(hù)性神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（損傷部位的MSC會(huì)分泌TGF-β）、β-神經(jīng)生長因子（β-NGF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）、抗凋亡因子和細(xì)胞因子。MSC可以通過產(chǎn)生白介素 (IL)-10和TGF-β39等抗炎細(xì)胞因子，以及抑制腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ (IFN-γ) 等促炎細(xì)胞因子，從而以這種方式幫助修復(fù)PD患者的大腦。

• 通過旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)和多能性，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)造血作用并促進(jìn)組織再生。
• MSC可以分化成神經(jīng)譜系，其中包括DAergic神經(jīng)元前體。
• 由于受損的線粒體在DAergic神經(jīng)元的神經(jīng)變性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，最近的研究表明MSC可以將線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至受損部位，這表明了另一種可能在PD治療中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)的潛在機(jī)制。
• MSC治療不存在腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，而且是安全的。
• 由于自噬溶酶體生成不足而導(dǎo)致的自噬功能障礙可能與神經(jīng)毒素治療的PD模型中的DAergic細(xì)胞死亡有關(guān)。然而，MSC治療增強(qiáng)了自噬溶酶體的產(chǎn)生并抑制了α-syn的表達(dá)，可能增加了DAergic神經(jīng)元對(duì)環(huán)境神經(jīng)毒素的存活率。

研究表明，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并破壞PD患者大腦中異常積累的α-突觸核蛋白作為抗原?；颊唧w內(nèi)多種炎癥細(xì)胞因子增加。間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞遷移和免疫調(diào)節(jié)中的作用對(duì)于治療各種疾病將變得非常重要。在一定的培養(yǎng)條件下，MSC還可以發(fā)育成神經(jīng)元樣細(xì)胞。研究結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)功能得到極大改善。如圖（3) 顯示了MSC在PD中的機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞誘發(fā)的多巴胺修復(fù)神經(jīng)元的可能機(jī)制

成功的MSC治療涉及多種機(jī)制。外源性和內(nèi)源性因素以多種方式共同作用，以協(xié)助恢復(fù)。外部因素對(duì)于干細(xì)胞（SC）至關(guān)重要，注射的細(xì)胞通過外部因素改變潛在的微環(huán)境，甚至整合到宿主神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中。內(nèi)源性因素與宿主對(duì)SC引入的反應(yīng)及其對(duì)SC行為和生存的影響有關(guān)。

MSC有兩個(gè)主要作用：由MSC分泌的多種營養(yǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的營養(yǎng)作用，以及分化形成多種細(xì)胞以恢復(fù)丟失的細(xì)胞。它們可以抑制免疫系統(tǒng)細(xì)胞的生長和激活。這些相互作用可以直接發(fā)生（即細(xì)胞與細(xì)胞相互作用）或間接發(fā)生（通過可溶性因子）。MSC可以通過被抗原呈遞細(xì)胞吞噬來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，抗原呈遞細(xì)胞（APC）隨后展示間充質(zhì)干細(xì)胞抗原，導(dǎo)致一系列抗炎作用，從而增強(qiáng)治療過程的結(jié)果。

轉(zhuǎn)分化和融合：間充質(zhì)干細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)元干細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元條件培養(yǎng)基共培養(yǎng)，可以提高M(jìn)SC分化為神經(jīng)元的能力。Noggin、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 和Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 (NICD) 等基因的過度表達(dá)對(duì)神經(jīng)發(fā)育和功能至關(guān)重要，也可以加速M(fèi)SC神經(jīng)轉(zhuǎn)分化。同樣，基于化學(xué)誘導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)染、共培養(yǎng)和條件培養(yǎng)基的多種技術(shù)可用于將MSC轉(zhuǎn)化為DAergic神經(jīng)元。

旁分泌因子的分泌：MSC被發(fā)現(xiàn)能分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，對(duì)DAergic神經(jīng)元具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。因此，移植的MSC和激活的宿主細(xì)胞釋放的生長因子可能與MSC在許多動(dòng)物PD模型中的治療作用有關(guān)。

與宿主細(xì)胞的相互作用：移植的MSC已被證明可以通過釋放旁分泌因子影響內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管，除了對(duì)宿主DAergic神經(jīng)元有影響外，還有助于神經(jīng)元組織修復(fù)和功能恢復(fù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用：炎癥在PD病因?qū)W中的作用表明，MSC的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用可能有助于其在PD動(dòng)物模型中移植后的治療效果。

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)

多巴胺替代藥物（L-DOPA 或左旋多巴）是人類PD的主要治療方法；然而，它具有副作用和缺點(diǎn)，即它無法阻止黑質(zhì)中DAergic神經(jīng)元損失的進(jìn)展。在尋找DAergic神經(jīng)元再生的方法時(shí)，用MSC治療人類實(shí)驗(yàn)性PD模型所取得的積極成果凸顯了采用這種策略的潛力。

• 帕金森病患者長期、重復(fù)靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞的病例報(bào)告
• 間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的國內(nèi)外臨床研究進(jìn)展

由于其免疫原性低、無畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)和倫理問題以及移植到人體后致瘤性低的可能性，使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。如表2所示。

標(biāo)題	研究類型	學(xué)習(xí)規(guī)劃	參加人數(shù)	給藥途徑	結(jié)果衡量	臨床試驗(yàn).gov ID
研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病的安全性和有效性	介入治療	單組作業(yè)	5	大腦的	使用 UPDRS（統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表）和時(shí)間測(cè)試評(píng)估患者臨床狀況的改善。	NCT00976430
對(duì)PD患者進(jìn)行自體骨髓來源的MSC的 I/II期試驗(yàn)。	介入治療	單組作業(yè)	20	靜脈	經(jīng)歷不良影響的參與者人數(shù)	NCT01446614
自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療進(jìn)行性核上性麻痹：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)	介入治療	隨機(jī)化	25	動(dòng)脈	不良反應(yīng)的發(fā)生率	NCT01824121
同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性帕金森病的 I 期試驗(yàn)研究	介入治療	非隨機(jī)	20	靜脈	iPD 患者中同種異體 MSC 治療的安全性，由已確認(rèn)與治療相關(guān)的不良事件的存在表明	NCT02611167
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病患者的安全性和有效性研究	介入治療	單組作業(yè)	20	靜脈	統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）的變化	NCT03550183
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 分化為神經(jīng)干細(xì)胞(NSC) 對(duì)帕金森病 (PD)患者運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀影響的安全性和有效性研究。	介入治療	隨機(jī)化	10	鞘內(nèi)和靜脈內(nèi)	注射引起的治療緊急不良事件 (TAEA) 的發(fā)生率	NCT03684122
同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為特發(fā)性PD的疾病緩解療法：IIa 期雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)	介入治療	隨機(jī)化	45	沒有定義的	根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表 (MDS-UPDRS) 第 III 部分測(cè)量的 MSC 的最安全有效劑量數(shù)	NCT04506073

結(jié)論和未來展望

帕金森病是一種使人衰弱的退行性疾病，目前尚無法治愈。黑質(zhì)致密部，其病理特征為DAergic神經(jīng)元持續(xù)變性。

帕金森病可以通過多種方式治療，包括藥物治療和手術(shù)。然而，目前帕金森病還沒有有效的治療方法。通過多機(jī)制技術(shù)，當(dāng)前的研究強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞改善帕金森病發(fā)病機(jī)制的能力（免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗凋亡作用以及神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)源性潛力）。這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)為間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾?。ㄓ绕涫荘D）的臨床試驗(yàn)鋪平了道路。

參考資料：Unnisa A, Dua K, Kamal MA. Mechanism of Mesenchymal Stem Cells as a Multitarget Disease- Modifying Therapy for Parkinson’s Disease. Curr Neuropharmacol. 2023;21(4):988-1000. doi: 10.2174/1570159X20666220327212414. PMID: 35339180; PMCID: PMC10227913.

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