根據(jù)瑞金醫(yī)院王剛課題組在General Psychiatry最新公布的一項(xiàng)研究，證實(shí)同種異體人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療阿爾茨海默臨床1/2期臨床試驗(yàn)的安全性和有效性。

作者認(rèn)為其療效不低于或更優(yōu)于現(xiàn)有市面的藥物。

研究團(tuán)隊(duì)使用低中高三種劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)阿爾茨海默癥患者進(jìn)行治療。

中等劑量組受試者阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）評(píng)分在第12周下降了2.33，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)量表（MoCA-B）評(píng)分增加了2.38，表明認(rèn)知功能有所改善。

此外，中等劑量組受試者ADAS-cog評(píng)分至第36周持續(xù)下降3.98分。沒(méi)有報(bào)告不良事件，安全性指標(biāo)無(wú)明顯異常。

作者認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體鼻內(nèi)給藥是安全且耐受性良好的，可以對(duì)劑量至少為4×10^8顆粒數(shù)的外泌體進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究是在阿爾茨海默患者中進(jìn)行了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的首次臨床試驗(yàn)。

作者認(rèn)為由于可能的后作用效應(yīng)，在3個(gè)月的治療期后，這種改善可以再維持6個(gè)月。

治療效果可能在一定程度上歸因于減緩海馬萎縮。

外泌體攜帶和轉(zhuǎn)移多種具有調(diào)節(jié)作用的功能分子，如蛋白質(zhì)、DNA、脂質(zhì)和RNA，可以改變細(xì)胞代謝。在MSC-外泌體的蛋白質(zhì)組學(xué)表征中，已經(jīng)鑒定了數(shù)百種蛋白質(zhì)，其中一些是特異性細(xì)胞類(lèi)型標(biāo)記，另一些涉及外泌體與受體細(xì)胞結(jié)合和融合的調(diào)節(jié)。還發(fā)現(xiàn)了一些促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞和其他細(xì)胞募集、增殖和分化的因子。此外，在外泌體中發(fā)現(xiàn)了廣泛的miRNAs，它們可以控制與神經(jīng)重塑、血管生成和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的功能?？紤]到這一點(diǎn)，外泌體的作用機(jī)理可能是促進(jìn)AD神經(jīng)可塑性，改善認(rèn)知障礙和部分神經(jīng)替代。

在討論中，作者也提供了一些有益的經(jīng)驗(yàn)：

譬如考慮到高劑量組的兩名受試者在基線(xiàn)時(shí)具有較高的adAS-cog評(píng)分，這代表患者給藥前的認(rèn)知狀態(tài)相對(duì)較差，因此推斷ahaMSCs-Exos可能對(duì)中度至重度AD患者不敏感，至少在8×10^8顆粒數(shù)時(shí)。盡管認(rèn)知功能沒(méi)有改善，但在高劑量組(E007)的受試者中觀(guān)察到淀粉樣斑塊負(fù)荷減少，這值得深入研究。

此外，兩名早發(fā)性疾病患者在治療后都沒(méi)有出現(xiàn)認(rèn)知改善。

因此，進(jìn)一步的研究應(yīng)集中于輕度AD患者和因AD引起的輕度認(rèn)知障礙患者。

阿爾茨海默病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆癥的主要原因，也是老年人死亡的第五大原因。目前尚無(wú)有效的治愈手段。

外泌體是細(xì)胞在靜息或應(yīng)激狀態(tài)下釋放的細(xì)胞外囊泡，富含脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸。它們可以通過(guò)體液遞送到遠(yuǎn)處區(qū)域，并通過(guò)3種途徑被靶細(xì)胞吸收：膜融合、內(nèi)吞和配體-受體介導(dǎo)的機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)衍生的外泌體提供了一些無(wú)與倫比的優(yōu)勢(shì)，包括低免疫原性、從商業(yè)上細(xì)胞系大量合成的可獲得性、在收集或分化中避免了侵入性以及儲(chǔ)存簡(jiǎn)單等特性。

由于其到達(dá)大腦的能力，由間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的外泌體為開(kāi)發(fā)AD疾病緩解策略帶來(lái)了新的希望。

早前研究表明側(cè)腦室注射和系統(tǒng)注射間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體可改善了AD動(dòng)物的認(rèn)知障礙。

作者團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證實(shí)了來(lái)自健康志愿者的同種異體人脂肪來(lái)源的MSCs外泌體(ahaMSC-Exos)鼻內(nèi)治療用于AD小鼠的潛力。

在以每只小鼠鼻內(nèi)給藥后，ahaMSCs-Exos可以通過(guò)涉及嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元的嗅覺(jué)系統(tǒng)快速轉(zhuǎn)運(yùn)到各個(gè)大腦區(qū)域。大腦中的ahaMSCs-Exos在給藥后1小時(shí)達(dá)到峰值，并且主要被神經(jīng)元吸收。在APP/PS1小鼠中，ahaMSCs-Exos表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，增加神經(jīng)發(fā)生和增強(qiáng)空間記憶。ahaMSCs-Exos似乎也能減少淀粉樣β蛋白沉積和抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化。重要的是，ahaMSCs-Exos沒(méi)有誘導(dǎo)關(guān)鍵器官的形態(tài)學(xué)改變，表明鼻內(nèi)給藥的安全性。

另一項(xiàng)研究表明，在3xTg小鼠模型中，鼻內(nèi)注射MSCs外泌體可能通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和增加樹(shù)突棘密度來(lái)改善AD。

這些發(fā)現(xiàn)清楚地證明了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)AD的治療潛力，并呼吁在臨床中進(jìn)行嘗試。

參考資料：

謝X?,宋Q?,戴C?,等同種異體人脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體在輕度至中度阿爾茨海默病患者中的臨床安全性和有效性：I/II 期臨床試驗(yàn)，普通精神病學(xué)2023；36：e101143。DOI：?10.1136/gpsych-2023-101143

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