腎臟疾?。↘D）是一種危及生命的疾病，臨床上以高發(fā)病率和高死亡率為特征，可由多種原因引起，并且發(fā)病率隨年齡增長而增加。

目前，KD常用的治療方法包括藥物、血液透析和腹膜透析以及腎移植。然而，由于腎損傷的不可逆性、藥物治療的毒性作用、透析的不便以及腎移植供體的短缺和高昂的費用，仍未能達到預(yù)期的療效。因此，迫切需要探索新的治療策略來減緩KD的進展。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 通過其多向分化和自我更新能力在修復(fù)損傷方面顯示出巨大潛力。值得注意的是，MSCs在臨床前和臨床試驗中作為治療KD的安全有效的治療策略。

近期，以昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院在《細(xì)胞移植》期刊發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的潛力和挑戰(zhàn)的文獻綜述，在這篇綜述中，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院概述了間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性，討論了間充質(zhì)干細(xì)胞治療KD的療效和機制，總結(jié)了已完成和正在進行的臨床試驗，并分析了局限性和新策略，旨在為KD的治療提供新的思路和方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的成體干細(xì)胞。它們具有多向分化潛能、高增殖能力、免疫調(diào)節(jié)和自我復(fù)制等特點，已成為治療KD的新手段。它們可以從多種組織中獲得，包括骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤、羊水和牙髓 ( 圖1)。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞通過直接細(xì)胞間接觸或旁分泌機制調(diào)節(jié)免疫活性，增強宿主細(xì)胞的擴增和分化潛能，從而促進損傷組織的恢復(fù)。重要的是，臨床前實驗和臨床試驗已經(jīng)證實，使間充質(zhì)干細(xì)胞治療可顯著改善KD的進展。

在功能上，MSCs的主要調(diào)節(jié)作用如下：

（1）募集的間充質(zhì)干細(xì)胞分化為功能細(xì)胞以替代受損細(xì)胞，以及

（2）作為對炎癥細(xì)胞因子的反應(yīng)，間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、和外泌體，刺激血管生成，防止細(xì)胞凋亡和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 過程，阻斷氧化應(yīng)激，促進細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 重塑，并誘導(dǎo)組織干細(xì)胞分化。

近年來，多項研究證明，間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌機制分泌的外泌體（MSCs-Exo）不僅具有與間充質(zhì)干細(xì)胞相同的作用，而且具有移植風(fēng)險低、易于儲存管理、可控性高、免疫原性低、高免疫力等優(yōu)點。安全性、可修復(fù)性高等。上述研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對損傷修復(fù)和免疫特征性疾病表現(xiàn)出良好的治療作用，是干細(xì)胞在細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的閃耀之星。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的療效及機制

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療KD的新治療工具，因為它們具有多向分化、遷移和歸巢以及旁分泌作用。先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在用于治療器官損傷時是有效且安全的。重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療通過多種機制促進腎病后腎功能的恢復(fù)(?圖2)如抗炎、抗凋亡、血管生成、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、調(diào)節(jié)自噬和衰老。

01間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎機制

以往的研究已經(jīng)證明，炎癥的激活是KD發(fā)病過程的重要組成部分，巨噬細(xì)胞的浸潤和聚集有助于加速KD的進展。例如，Heerspink等人的一項研究。顯示腫瘤壞死因子 (TNF) 受體1和IL-6的高血漿水平與糖尿病KD的進展相關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過抑制炎癥和促進腎臟修復(fù)來改善腎臟損傷。例如，UCMSCs治療可通過減少促炎細(xì)胞因子和分泌豐富的表皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 來顯著預(yù)防糖尿病腎病 (DN) 的進展。

02間充質(zhì)干細(xì)胞的抗凋亡機制

細(xì)胞凋亡與腎損傷和KD進展密切相關(guān)。前期研究表明，AKI動物模型和AKI人腎組織均檢測到腎小管上皮細(xì)胞凋亡，促凋亡基因表達增加，抗凋亡基因表達增加。 Bcl-2基因減少。值得注意的是，許多研究已經(jīng)證實，MSCs植入可以抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，從而恢復(fù)腎功能。

值得注意的是，MSCs通過旁分泌機制在KD中發(fā)揮治療作用。例如，HuMSC-Exo通過激活ERK1/2通路抑制順鉑誘導(dǎo)的NRK-52E細(xì)胞凋亡。

03間充質(zhì)干細(xì)胞的促血管生成機制

據(jù)報道，稀疏的腎小管周圍毛細(xì)血管伴有血液灌注減少，限制了對腎臟的間質(zhì)氧供應(yīng)，最終導(dǎo)致腎纖維化和腎小管萎縮等不良后果，從而加速KD進展。已有研究表明，MSCs植入傷腎后可長期存活，促進腎間質(zhì)毛細(xì)血管新生，改善腎臟微循環(huán)，抑制腎纖維化進展。同時，源自腎臟的MSCs促進了血管生成、血管生成和內(nèi)皮修復(fù)。

大量研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植增加了腎組織中VEGFmRNA的表達以及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少了腎小管周圍毛細(xì)血管的損失，并改善了腎功能。

04間充質(zhì)干細(xì)胞的抗纖維化機制

腎間質(zhì)纖維化是CKD進展的共同病理標(biāo)志，最終不可避免地發(fā)展為終末期KD，造成巨大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。越來越多的證據(jù)證實，腎小管細(xì)胞的EMT是腎間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵事件，其特征是成纖維細(xì)胞增殖和ECM產(chǎn)生與降解之間的不平衡，而抑制腎小管EMT可能是一種潛在的治療策略慢性腎臟病。

大量研究表明，MSCs作為腎間質(zhì)纖維化的保護性介質(zhì)，可通過其抗纖維化活性和旁分泌機制在EMT過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，延緩腎小管EMT，改善腎纖維化。

05間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激機制

氧化應(yīng)激參與KD的發(fā)展和進展，包括急性腎損傷(AKI)和慢性腎病(CKD)。多項研究證實，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)腎小管炎癥、纖維化和腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而促進KD的進展。同時，腎臟是產(chǎn)生活性氧 (ROS) 的重要器官，而氧化應(yīng)激是CKD進展的介質(zhì)。

近年來，大量研究證明MSCs被報道作為一種抗氧化治療藥物用于治療KD。因此，氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)是基于MSCs治療KD的基本機制。

06間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)節(jié)自噬機制

自噬是一種II型程序性細(xì)胞死亡，可被激活以促進細(xì)胞存活或通過刺激各種生理和病理因素導(dǎo)致細(xì)胞死亡?；A(chǔ)水平的自噬作為自食細(xì)胞過程發(fā)生，以降解溶酶體中的胞質(zhì)蛋白和亞細(xì)胞器，回收細(xì)胞質(zhì)成分，并再生細(xì)胞構(gòu)建塊和能量，從而維持所有真核細(xì)胞中的細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)。

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞移植已成為再生醫(yī)學(xué)中通過調(diào)節(jié)自噬修復(fù)受損器官功能的有效策略。例如，缺氧的MSCs通過促進腎小管自噬來緩解AKI進展。

07間充質(zhì)干細(xì)胞的抗衰老機制

細(xì)胞衰老是一種永久性細(xì)胞周期停滯的特殊細(xì)胞狀態(tài)，由各種應(yīng)激源（如端粒縮短、DNA損傷、氧化應(yīng)激和癌蛋白激活引起的細(xì)胞損傷累積引起。已知衰老細(xì)胞在KD中的水平升高，衰老細(xì)胞的積累被認(rèn)為會促進腎纖維化、DN、嚴(yán)重AKI和腎功能衰退。

幾項研究表明，通過轉(zhuǎn)基因或藥物方法去除腎臟中衰老的腎小管細(xì)胞可減少組織老化的特征，并有效改善腎小球硬化、炎癥和腎功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的臨床試驗

在過去的十年中，MSCs在KD治療中的有益功效已在多種細(xì)胞和動物實驗?zāi)Ｐ椭械玫阶C實。例如，2004年，間充質(zhì)干細(xì)胞的療法首次被證明可以促進順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中的腎小管再生和改善腎功能。隨后的研究也證實，MSCs可減輕由缺血再灌注、甘油、敗血癥、盲腸結(jié)扎和穿刺、等誘發(fā)的AKI的其他動物模型。此外，MSCs 移植通過抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡、EMT過程和誘導(dǎo)細(xì)胞自噬顯著緩解CKD進展。

根據(jù)ClinicalTrials.gov提供的數(shù)據(jù)統(tǒng)計了間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的臨床試驗（表2)。

正在進行的間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的臨床試驗。

序號	預(yù)計入學(xué)人數(shù)	階段	間充質(zhì)干細(xì)胞來源	進展	贊助	臨床試驗編號
AKI
1個	80	一/二	UCMSCs	不招人	中國人民解放軍總醫(yī)院，中國	NCT04194671
2個	15	一期	脂肪干細(xì)胞	招聘中	Tambi Jarmi, 美國	NCT04388761
3個	15	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	美國 AlloCure 公司	NCT00733876
4個	24	一/二	間充質(zhì)干細(xì)胞	不招人	Sentien 生物技術(shù)公司	NCT03015623
慢性腎病
1個	7	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	伊朗魯瓦揚研究所	NCT02195323
2個	44	一/二	UCMSCs	招聘中	華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院	NCT05512988
3個	20	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘中	美國佛羅里達州梅奧診所	NCT05362786
4個	31	一/二	脂肪干細(xì)胞	招聘中	Bangladesh Laser & Cell Surgery Institute & Hospital, 孟加拉國	NCT03939741
5個	116	二	UCMSCs	未知	中國珠江醫(yī)院	NCT02966717
6個	40	一期	脂肪干細(xì)胞	招聘中	美國佛羅里達州梅奧診所	NCT04869761
7	6個	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	伊朗魯瓦揚研究所	NCT02166489
8個	10	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘中	韓國Pharmicell株式會社	NCT05042206
9	20	一期	UCMSCs	招聘中	骨科和再生醫(yī)學(xué)基金會，安提瓜和巴布達	NCT05018845
10	7	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	伊朗魯瓦揚研究所	NCT02195323
11	20	一/二	間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國福州總醫(yī)院	NCT00659620
12	30	二	脂肪干細(xì)胞	招聘中	美國羅切斯特梅奧診所	NCT03325322
13	31	一/二	脂肪干細(xì)胞	招聘中	Bangladesh Laser & Cell Surgery Institute & Hospital, 孟加拉國	NCT03939741
14	42	一期	脂肪干細(xì)胞	完全的	美國阿拉巴馬大學(xué)	NCT02266394
15	60		泌尿系間充質(zhì)干細(xì)胞	不招人	法國里昂市民臨終關(guān)懷醫(yī)院	NCT04998461
16	100	不適用	脂肪干細(xì)胞	未知	中國徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院	NCT03321942
17	30	一/二	間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國南京醫(yī)科大學(xué)	NCT03460223
18	100	不適用	脂肪干細(xì)胞	未知	中國徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院	NCT03321942
DN
1個	30	一期	脂肪干細(xì)胞	招聘中	美國羅切斯特梅奧診所	NCT03840343
2個	54	一/二	UCMSCs	未知	中國上海東方醫(yī)院	NCT04216849
3個	15	早期I	UCMSCs	招聘中	中國昆明醫(yī)科大學(xué)延安附屬醫(yī)院	NCT04125329
4個	38	不適用	UCMSCs	未知	中國武漢大學(xué)人民醫(yī)院	NCT04562025
5個	48歲	一/二	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘中	愛爾蘭馬里奧內(nèi)格里藥理研究所	NCT02585622
6個	20	一/二	沃頓果凍 MSC	未知	約旦大學(xué)	NCT03288571
7	15	一期	脂肪干細(xì)胞	招聘中	阿爾伯特·哈凱姆，美國	NCT04392206
狼瘡性腎炎
1個	16	一期	人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	中國昆明醫(yī)科大學(xué)延安附屬醫(yī)院	NCT04318600
2個	230	二	UCMSCs	未知	中國南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院	NCT03580291
3個	20	一/二	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國福州總醫(yī)院	NCT00659217
4個	30	不適用	UCMSCs	未知	中國大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院	NCT03458156
5個	36	二	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	不招人	韓國漢陽大學(xué)醫(yī)院	NCT03673748
6個	7	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	Corestem, Inc., 韓國	NCT03174587
7	25	二	UCMSCs	未知	中國昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究中心	NCT01539902
8個	7	一期	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	韓國漢陽大學(xué)醫(yī)院	NCT03174587

例如，Swaminathan等人的I/II期臨床試驗。表明BMMSCs通過分泌抗炎因子減輕AKI患者的炎癥反應(yīng)。

另外兩項臨床試驗（NCT00698191和NCT01741857）證實，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡可改善疾病活動度和腎功能，減少蛋白尿，且無不良事件發(fā)生。

目前，共有七項和九項臨床試驗正在進行，以評估MSCs在糖尿病腎病和CKD患者中的安全性和有效性。

然而，基于MSC的療法在用于治療嚴(yán)重的KD時受到MSC低存活率的限制。疾病控制不佳、細(xì)胞微環(huán)境、失巢凋亡、局部缺血、炎癥和ROS產(chǎn)生等多種因素會降低基于MSC的療法的療效。

因此，在獲得現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果后，我們將進一步探索基于MSCs治療KD的多種治療策略，以延長患者的生存期，延緩KD的進展。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病目前面臨的挑戰(zhàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的選擇

有趣的是，動物模型和臨床試驗的結(jié)果已經(jīng)證實，MSCs對各種KD的治療都顯示出積極的效果，并且沒有觀察到不良反應(yīng)或嚴(yán)重的不良并發(fā)癥。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛應(yīng)用于臨床試驗，但最終目標(biāo)是利用間充質(zhì)干細(xì)胞延緩KD進展，避免其進展為終末期腎病。

因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)考慮選擇自體或異體MSCs進行移植。自體間充質(zhì)干細(xì)胞免疫原性低，無感染風(fēng)險，但自體細(xì)胞制備所需時間較長可能會限制其在臨床治療中的實際應(yīng)用。

同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可以選擇性地來源于年輕健康的供體，并具有快速大量生產(chǎn)的潛力體外培養(yǎng)，顯著降低成本，而同種異體MSC的使用包括更高的免疫反應(yīng)風(fēng)險和更短的注射后細(xì)胞存活時間。雖然自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植比同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞更安全、更合乎倫理，但在臨床應(yīng)用中仍存在一些問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞的移植途徑

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞在動物實驗中的移植多采用靜脈注射、動脈注射、腹腔注射和局部注射治療KD，而間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床移植主要包括動脈注射和靜脈注射。先前的研究表明，通過動脈注射的MSCs移植比靜脈注射更有效地促進腎臟再生。此外，局部注射 MSCs在腎臟修復(fù)中也起著積極作用，但這種途徑在臨床實踐中不太常用。

重要的是，不同的移植方式對MSCs的存活率和歸巢率有顯著影響，需要確定最佳植入方式。此外，MSCs注射的時機、注射次數(shù)、每次注射的細(xì)胞數(shù)，探索MSCs向受損部位遷移的最佳策略，了解MSCs與其他組織細(xì)胞的相互作用，以及移植后MSCs的不良反應(yīng)，所有這些都對MSC從基礎(chǔ)實驗轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和存活

MSC發(fā)揮功效的先決條件是能夠遷移到受損組織。先前的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可以定位到患病部位，但只有一小部分MSCs。多項研究發(fā)現(xiàn)，MSC在體內(nèi)的遷移受各種表面粘附分子的調(diào)節(jié)。重要的是，用細(xì)胞因子或活性物質(zhì)預(yù)處理可以提高MSCs的定位/遷移能力。然而，MSCs的來源、培養(yǎng)和擴增方法可能會影響其局部表面分子的表達，以及修飾的MSCs的細(xì)胞活性、治療效果和安全性都難以控制。同時，缺乏將MSCs精確定位到受損組織的有效策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性

隨著MSCs臨床應(yīng)用研究的逐漸增多，MSCs的安全性受到廣泛關(guān)注。在Liu等人的I期臨床試驗中。健康志愿者在接受BMMSCs輸注后2個月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)身體異常。胡等表明在自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植的臨床試驗中未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)或致瘤性。這些結(jié)果表明MSCs在治療疾病方面是相對安全的。

目前，市場上沒有美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的MSCs用于疾病治療，而一些MSCs批準(zhǔn)的人類疾病產(chǎn)品在其他國家（表3)。同時，MSCs的臨床研究大多還處于早期階段，MSCs的來源、分離、純化方法、注射途徑等也各不相同。因此，MSCs的安全性還需要通過不斷的臨床試驗來總結(jié)和完善。

結(jié)論

大量研究證實了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腎臟疾病的安全性和耐受性。鑒于全世界KD的發(fā)病率不斷增加，間充質(zhì)干細(xì)胞治療似乎是一種創(chuàng)新的干預(yù)方法，在KD的管理方面具有巨大的潛力，但在MSCs大規(guī)模用于臨床治療之前還有很多工作要做。

首先，需要解決間充質(zhì)干細(xì)胞的供體異質(zhì)性、大規(guī)模生產(chǎn)、免疫原性和冷凍保存等問題。

其次，如何通過人工手段制備出靶向能力更高效、免疫調(diào)節(jié)功能更精準(zhǔn)、應(yīng)用效果更安全的MSCs還有待研究?，F(xiàn)有研究提供了多種策略，包括基因工程、微粒工程和預(yù)培養(yǎng)，從理論上提高了MSCs應(yīng)用的效率。

第三，間充質(zhì)干細(xì)胞治療KD的詳細(xì)潛在機制以及靶向腎臟相關(guān)損傷的功能作用需要進一步探索。

第四，間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全性仍存在爭議。隨著新型生物技術(shù)的進步，增強間充質(zhì)干細(xì)胞療效和安全性的策略有很多（如藥物偶聯(lián)、缺氧條件、細(xì)胞因子預(yù)處理、基因修飾等），但長期療效尚未得到證實和標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗方案仍然需要。

目前，KD的治療僅限于藥物治療、透析和腎移植，而間充質(zhì)干細(xì)胞移植已成為一種有前途的替代療法，并得到相關(guān)臨床研究證據(jù)的支持。從功能改善和臨床參數(shù)的角度來看，臨床試驗的結(jié)果更加有利，新技術(shù)的發(fā)展有望克服目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床應(yīng)用的障礙。

總之，隨著治療方案的不斷創(chuàng)新，以及未來更多、更大規(guī)模的臨床試驗，以間充質(zhì)干細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法有望成為治療KD的主要“利器”。

主要參考資料：

Chen F, Chen N, Xia C, Wang H, Shao L, Zhou C, Wang J. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Kidney Diseases: Potential and Challenges. Cell Transplant. 2023 Jan-Dec;32:9636897231164251. doi: 10.1177/09636897231164251. PMID: 37013255; PMCID: PMC10074620.

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