腦癱 (CP) 是由于腦發(fā)育過程中非進行性損害引起的姿勢障礙和運動障礙綜合征。被認(rèn)為是一組影響運動、肌肉張力和協(xié)調(diào)性的非進行性永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。一般是由出生前或分娩過程中發(fā)生的腦損傷引起，頭部病變，累及四肢功能。
同時還會伴有智力缺陷、癲癇、行為異常，精神障礙以及視覺、聽覺、語言障礙等病癥，是目前常見的兒童主要疾病之一。
患有腦癱疾病的兒童，被稱作“慢天使”。
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目前腦癱患者的治療挑戰(zhàn)
腦癱這種疾病的治療是很復(fù)雜的，通常都是以對癥康復(fù)為主，幫助患兒改善運動功能，比如說進行物理療法、康復(fù)訓(xùn)練、藥物治療和手術(shù)治療等，但是治療的效果都不是很理想。
“慢天使”迫切需要一種新的治療技術(shù)，不僅讓自己活下來，還要讓自己有尊嚴(yán)地活著。
在這一背景下，科研人員將目光投向了干細(xì)胞，利用其自我更新和分化成多種不同類型細(xì)胞的潛能，以及修復(fù)神經(jīng)損傷的潛力，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療上取得了令人鼓舞的進展。因此，干細(xì)胞治療腦癱的研究提供了一種新的治療策略。
干細(xì)胞與腦癱
目前，用于治療腦癱的干細(xì)胞主要用于神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSC) 和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC) 。與其他類型的干細(xì)胞相比，人間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC )具有易獲取、免疫抑制和低免疫原性等潛在優(yōu)勢，因此在治療各種疾病方面具有吸引力和前景。
一項針對腦癱患兒的UC-MSC移植試驗顯示，UC-MSC移植可顯著提高3、6、12和24個月時的GMFM和CFA評分。研究表明，UC-MSC移植可有效改善CP的功能。另一項隨機試驗也發(fā)現(xiàn)UC-MSC移植顯著改善了GMFM和CFA評分，但兩組AE發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義。
越來越多的證據(jù)表明，一些臨床研究表明人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）移植在治療CP方面具有治療潛力。但hMSC移植是否能治療CP還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
在本研究中，我們試圖通過對隨機對照試驗的推薦評估、開發(fā)和評價 (GRADE) 進行分級來評估hMSC移植治療CP的有效性和安全性。
干細(xì)胞治療腦癱：4項關(guān)鍵研究對其安全性與療效的探討
本次研究是2020年國內(nèi)一家大型綜合性三級甲等醫(yī)院在國際期刊《Stem Cells International》上發(fā)表的一項關(guān)于《人類間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱證據(jù)》的薈萃分析。
方法：從數(shù)據(jù)庫建立至2020年2月，我們在Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、PubMed數(shù)據(jù)庫、Web of Science、中國臨床試驗注冊中心和Clinical Trials.gov中進行了全面的文獻檢索。（見圖1）
數(shù)據(jù)提?。?/strong>兩位審稿人（謝BC和陳明）篩選了人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）治療CP的隨機對照試驗（RCT）的全文內(nèi)容，并以預(yù)先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表提取了實驗者數(shù)據(jù)。有爭議的意見由第三位獨立研究者（韓WC）以共識方式解決。提取的數(shù)據(jù)包括研究設(shè)計和注冊的關(guān)鍵變量、符合條件的患者人數(shù)、患者平均年齡、治療策略、隨訪時間和主要結(jié)果。
結(jié)果
本分析納入4項研究，共189名受試者，hMSC組采用hMSC治療，對照組采用生理鹽水治療。3項RCT的臨床試驗注冊號分別為ChiCTR1800016554、CHiCTR-TRC-12002568、NCT01929434。3項RCT所采用的干細(xì)胞療法均為hUC-MSC，1項RCT所采用的另一種干細(xì)胞為BMSC。（見圖2）
干細(xì)胞移植數(shù)量：RCT中hMSC移植細(xì)胞數(shù)量分別為5×107和（5.00±0.50）×107，另2項研究的hMSC移植細(xì)胞數(shù)量分別為1×106/kg和1×107。（見圖2）
01.粗大運動功能測量（GMFM）分?jǐn)?shù)
3項研究報告了GMFM評分，涉及81名接受hMSC治療的患者和82名對照組患者。
- 結(jié)果顯示，hMSC治療顯著提升了患者的GMFM評分（圖3）。
- 具體而言，亞組分析表明，在治療后的3個月、6個月和12個月，hMSC治療組的GMFM評分均顯著高于對照組（圖3），這進一步證實了hMSC治療對改善CP患兒粗大運動功能的有效性。
02.綜合功能評估（CFA）評分
2項RCT報告了接受hMSC治療的46名患者和對照組47名患者的CFA評分。
- 匯總分析表明，與對照組相比，hMSC治療顯著提高了CFA評分。（圖4）
- 采用隨機效應(yīng)模型的亞組分析顯示，hMSC治療顯著提高了CP患兒3個月和6個月的CFA評分（圖4）。
03.不良反應(yīng)
為了探討hMSC治療的安全性，我們對不良事件進行了薈萃分析。
匯總分析顯示，上呼吸道感染、腹瀉和便秘的不良事件在hMSC治療組和對照組之間無統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。研究中其他不良事件，如發(fā)燒、嘔吐、厭食和蕁麻疹，均無統(tǒng)計學(xué)意義。
討論
主要療效結(jié)果
GMFM評分對評估腦癱患兒粗大運動功能變化很重要，由5個部分按四分制評分，分?jǐn)?shù)越高預(yù)后越好。多項研究表明UCMSC、BMSC、hMSC治療可顯著提高GMFM評分，
本研究對hMSC治療CP進行RCT匯總分析及亞組分析（3、6、12個月）均顯示可顯著提高GMFM評分，證據(jù)質(zhì)量高。CFA用于評估CP患者功能改善和治療效果，相關(guān)研究表明hMSC治療可顯著改善CFA，匯總分析及亞組分析（3、6個月）也證實，證據(jù)質(zhì)量較高。FMFM用于評估細(xì)胞治療療效，部分研究顯示UCMSC治療無統(tǒng)計學(xué)意義，BMMSC組在部分時間高于其他組。UCMSC移植可改善CP流涎癥狀。
主要安全性結(jié)果
hMSC因多種優(yōu)勢受青睞，但質(zhì)量受多種因素影響且與不良事件密切相關(guān)。對4個hMSC治療CP的RCT進行AE的meta分析，結(jié)果顯示上呼吸道感染、腹瀉、便秘等不良事件兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義，其他不良事件也無統(tǒng)計學(xué)意義，未觀察到嚴(yán)重不良事件。
但有兩項研究中hMSC移植組腰穿后有低顱壓患兒，分析了造成低顱壓的原因，并提出術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后應(yīng)采取針對性措施減少不良反應(yīng)。
局限性和關(guān)鍵考慮因素
對納入結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性評估，GMFM評分存在高異質(zhì)性，主要由Huang等研究導(dǎo)致，以特定形式報告是主因。排除該研究異質(zhì)性消失且匯總結(jié)果趨勢不變，采用Galbraith圖分析GMFM評分敏感性結(jié)果可信。
結(jié)論
綜上所述，基于現(xiàn)有的證據(jù)基礎(chǔ)，可以得出結(jié)論：人間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為一種新型的再生醫(yī)學(xué)策略，能夠在不增加額外風(fēng)險的前提下顯著提高CP患兒的生活質(zhì)量及其粗大運動能力。
未來的研究應(yīng)繼續(xù)探索更優(yōu)化的治療方案，例如確定最佳的細(xì)胞劑量、輸注頻率以及最適合的靶向部位等，從而進一步提升治療效果。此外，還需要更多的大規(guī)模、多中心合作研究來驗證當(dāng)前的結(jié)果，并推動這項技術(shù)早日應(yīng)用于臨床實踐當(dāng)中，為更多患有腦癱的家庭帶來希望。
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參考資料：
Xie,?Baocheng,?Chen,?Minyi,?Hu,?Runkai,?Han,?Weichao,?Ding,?Shaobo,?Therapeutic Evidence of Human Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Cerebral Palsy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials,?Stem Cells International,?2020, 5701920, 10 pages,?2020.?https://doi.org/10.1155/2020/5701920
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